血管平滑肌

       血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell ,VSMC）是血管的主要构成成分，与弹性纤维层交替构成血管中膜，后者通过收缩和舒张活动调节血压和机体各部位的血液分布。VSMC收缩和舒张反应通过肌球蛋白和肌动蛋白相互作用产生，受神经递质、激素和代谢产物的调节。正常VSMC没有显著的增殖、迁移和分泌细胞外基质的活动，成为收缩型VSMC。VSMC在未发育成熟时、当生理条件变化时（如长期运动、怀孕）或在病例条件下（如炎症、高血压、糖尿病），表现出显著的增殖和迁移活动、合成大量细胞外基质，这是被称为分泌型VSMC。不同表型的VSMC可存在于同一血管，VSMC可以不同程度地介于收缩型和分泌型之间。细胞表型转化受基因调控，但局部条件的变化可以使细胞在一定范围向收缩型或分泌型转变。
一、血管平滑肌细胞的超微结构
       在生理条件下VSMC大多为收缩型表型，呈梭状，在50~200μm 长，2~8μm 宽，细胞核位于中央，核周为滑面内质网与线粒体。胞质内包含粗、细肌丝蛋白，每一个粗肌丝围绕着15个细肌丝。与之相比，骨骼肌肌纤维细肌丝与粗肌细胞分泌的细胞外基质，将单个细胞交织成束，使它们组成一个功能单位。
1. 细肌丝
       细肌丝直径5~8nm ，长度平均为4.5 μm ，约为粗肌丝的三倍。细肌丝是肌动蛋白线性多聚体形成的右手双螺旋，每一圈螺旋含13个肌动蛋白质，长74 nm 。肌动蛋白是真核细胞中最丰富的蛋白质，在肌细胞中占总蛋白重量的20%。肌动蛋白单体呈哑铃状，成为球形肌动蛋白（G-actin），多聚体形成的微丝称为纤维型肌动蛋白（F-actin）。单体肌动蛋白由375个氨基酸残基组成，分子量为42000，其上有三个结合位点：一个ATP结合位点，两个与肌球蛋白结合的位点。肌动蛋白通过水解ATP维持其多聚体处于一种动态的、极性的状态。一些蛋白与平滑肌细肌丝功能紧密相关，它们包括原肌球蛋白（tropomyosin）钙调结合蛋白（caldesmon）和调宁蛋白（calponin）。
2. 粗肌丝
       平滑肌粗肌丝直径为8~16nm，为肌球蛋白二聚体。肌球蛋白是一个超家族蛋白，根据对它们保守运动结构域（conserved motor domain）的比较和系统发育分析分为18类，其中Ⅱ型为粗肌丝的构成蛋白，包括横纹肌、心肌和平滑肌多种亚型，其中平滑肌亚型来自同一基因，选择性剪接产生肌球蛋白单体SMA(SM1A、SM2A)和SMB(SM1B、SM2B），SMB型较SMA型在S1片段的25000/50000交接处多7个氨基酸残基。SMB 型在位相性收缩类平滑肌如膀胱和小肠平滑肌表达较多，SMA型在张力型收缩类平滑肌表达较多，SM1A和SM1B型比SM2A和SM2B型在球肌蛋白尾部的螺旋羧基末端多34个氨基酸残基。
3. 骨架蛋白
       骨架蛋白在维持细胞形状与胞内细胞器位置、胞内小泡运输、细胞迁移和分裂中起着重要地作用。与所有真核细胞一样，VSMC主要含有三种骨架蛋白：微丝、中间丝、微管。微丝直径约4nm，由肌动蛋白线性聚合构成，微丝之间通过致密体相互连接形成管状结构，并通过致密斑与胞膜连接。
4. 肌质网
       肌质网又称肌浆网，是肌肉细胞中特化的光面型内质网，为凝脂双分子层形成的囊样网状系统，内部存储大量的Ca²⁺，被称为细胞内Ca²⁺库。平滑肌肌质网Ca²⁺浓度约为100μM，胞质内Ca²⁺浓度静息时为0.1~ 0.2 μM，兴奋时为0.3~1.5 μM。
5. 线粒体
       线粒体为双层膜的细胞器，由外至内分为线粒体外膜、线粒体膜间隙、线粒体内膜和线粒体基质四个区。线粒体内膜向线粒体基质折褶形成的结构成为“嵴”，它增大了线粒体内膜的表面积。线粒体嵴上有许多有柄小球体，即线粒体基粒，含有ATP合酶，能利用呼吸链产生的能量合成ATP，需要较多能量的细胞一般线粒体嵴的数量也较多。
6. 胞膜小凹
       胞膜小凹（caveolae）是50~100 nm 大小呈倒“Ω”状细胞膜内陷结构，由14~16个小凹蛋白（caveolin ，Cav）低聚物与胞膜胆固醇、鞘磷脂形成。小凹蛋白分子量为21000，有Cav1、Cav2和Cav3三种亚型。心血管系统的大多数细胞表达Cav1和Cav2。Cav3则主要表达在血管平滑肌、心肌和骨骼肌。Cav1和Cav3对胞膜小凹的形成是必要的，Cav2的作用尚不明确。
7. 缝隙连接
       缝隙连接是相邻细胞之间例子、小分子物质及信号分子交换的连接通道，由相邻细胞膜上的连接子（connexon）对接而成。连接子是连接蛋白(connexin）组成的六聚体，在人类基因组中已发现21种连接蛋白基因，在小鼠基因组中有20种。缝隙连接通道聚集成为缝隙连接斑（gap junction plaque），缝隙连接斑的维持是动态的，新的通道不断移动到缝隙连接斑的外缘，缝隙连接斑中心的通道则内化到细胞质内经溶酶体或蛋白酶途径降解。
二、血管平滑肌的收缩反应
       血管平滑肌收缩反应由肌球蛋白与肌动蛋白相互作用产生，其舒展状态通过调节肌球蛋白轻链的磷酸化改变。
       血管平滑肌收缩的分子机制 静息条件下肌球蛋白以与ATP结合的形式存在，细胞兴奋时激活肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MLCK）和（或）抑制肌球蛋白轻链磷酸酶（myosin light chain phosphatase ,MLCP）,使得肌球蛋白轻链磷酸化，肌球蛋白ATP酶活性升高，ATP水解。
三、血管平滑肌细胞的代谢调节
       血管平滑肌收缩与舒张活动所需能量从脂肪酸和葡萄糖代谢获得，除了提供能量，糖、脂和氨基酸及其代谢产物还对血管功能有着复杂的调节作用，代谢的改变是导致血管功能异常和多种心血管疾病发生的重要因素。
       平滑肌处于低代谢、低浓度代谢产物状态，收缩产生相同张力所耗能量仅为横纹肌的1/300~1/500。VSMC收缩的能量来自于ATP，胞内ATP浓度为0.5~1μmol/g 组织，约为心肌和平滑肌的1/5。
       代谢对血管平滑肌的反应的影响主要体现在磷酸戊糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等。
       当代谢异常时就会对血管平滑肌产生一定的影响。糖代谢异常时，血管内皮细胞来源的NO在维持正常血压中起着关键作用，NO通过激活VSMC胞质sGC、增加cGMP合成、激活PKG促进血管舒张。高糖能直接与NO反应降低NO的生物活性，也可刺激NADPH氧化酶合成超氧阴离子与NO反应使其失活。脂代谢异常包括胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白三个方面。高胆固醇可能通过对NO-cGMP-PKG信号的干扰促使血管收缩。高三酰甘油血症被发现与怀孕妇女NO合成减少和妊娠期高血压有关。一些氨基酸及其代谢产物升高是导致多种心血管疾病的重要因素。
四、血管平滑肌细胞的表型
       血管平滑肌不仅可以通过收缩活动对血管功能进行瞬时调节，还可以通过表型转换和增殖改变血管管壁厚度和形态，从而对血管功能产生持久的影响。
发育中的VSMC为分泌表型，与成熟的即收缩表型平滑肌细胞的梭形形态不同，外形为鹅卵石形，也被称为上皮性或菱形。分泌型平滑肌细胞含有大量与蛋白质合成有关的细胞器，而收缩性平滑肌细胞内主要成分为肌丝。分泌型平滑肌细胞呈现很高的增殖速率、明显的迁移活性和细胞外基质合成能力，这些细胞外基质包括胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖、钙黏素和整合素。成熟的骨骼肌和心肌细胞是终末分化细胞，即表型不能再改变。而成熟的VSMC拥有很强的可塑性，在局部环境变化时可以发生显著、可逆的表型转变。
       近年来研究表明在血管损伤和一些心血管疾病如动脉粥样硬化时，基因表观调控对平滑肌分化和表型转化起重要作用。