细胞外基质
血管壁的基质由弹性蛋白、胶原蛋白、纤连蛋白、腓骨蛋白、层粘连蛋白、原纤蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原和蛋白聚糖等组成。形成血管基本结构的细胞外基质蛋白超过20个以上。
基质降解蛋白酶的增加往往伴随着人体从大到小的血管疾病的发生。蛋白酶在血管基质蛋白的代谢调控中起重要作用，它可降解蛋白质或产生具有生物活性的蛋白片段。血管基质蛋白的破坏导致血管壁内的血管细胞或血液来源的白细胞积累、增殖和出现不受控制的扩张，静脉曲张发展，以及从现有的病理组织微血管中形成新生血管等。适度调控蛋白酶表达或通过药物抑制蛋白酶可直接影响这些血管并发症的发病。
一、血管壁细胞外基质
血管的基本功能是将氧气和养分运送到身体各组织。细胞外基质是血管壁的主要成分，统称为基质。在动脉和静脉中，细胞外基质构成血管壁质量的一半以上，主要包括胶原蛋白和弹性蛋白，其他还包括纤连蛋白、微纤维以及丰富的非晶质或可溶性蛋白多糖和富含亮氨酸糖蛋白。血管基质的含量取决于血管的类型以及不同的病理条件及阶段。正常血管壁包含几种功能不同的独特的血管机制结构，如内皮下基底膜、内膜、中膜、外膜和间质基质。这些血管壁结构中都包含着不同类型的细胞和基质蛋白。
二、弹性蛋白
成熟弹性蛋白是由弹性蛋白原前体交联形成的一种不溶性、疏水性蛋白。弹性蛋白原是由弹性蛋白mRNA选择性剪接形成的分子量为68000~74000的单体蛋白，通常由中膜的平滑肌细胞及外膜的成纤维细胞产生并释放到细胞外空间，在赖氨酰氧化酶和辅助蛋白腓骨蛋白4或5的帮助下交联形成弹性蛋白。弹性蛋白是动脉壁上主要的细胞外基质，并且是弹性纤维的最大组成部分。弹性蛋白纤维由原纤维、微纤维组成，并且嵌入在弹性蛋白的非晶质核中，从而允许其弹性回缩。动脉承受着动脉血压引起的大量机械应力，除了维持动脉壁的机械完整性，弹性纤维层还起着保持动脉弹性的作用。富含原纤维的微纤维为弹性蛋白的沉积和排列提供结构支撑。弹性纤维分布于整个血管壁的中膜层，同心排列成网格状弹性蛋白层。
弹性纤维被认为是细胞外基质最持久的组成部分。弹性纤维因年龄增长及疾病发生降解和断裂，从而导致动脉壁僵硬度增加。在病理情况下，血管细胞在机械应力增加时生成弹性蛋白原，但这些弹性蛋白原无法交联成弹性纤维。
三、胶原蛋白
胶原蛋白是一种非常硬的蛋白质，具有限制血管扩张的生理作用。根据血管及结构和功能的不同，胶原蛋白包括至少24种不同的亚型和38条不同的多肽链。不同类型的细胞也表达不同类型的胶原蛋白。在正常和受损的动脉壁，I型和III型胶原蛋白是血管中膜和外膜的主要胶原蛋白类型。动脉损伤可能会改变这两种类型胶原蛋白之间的平衡。
四、纤连蛋白
纤连蛋白是一种存在于血浆和细胞外基质中的二聚体多结构域糖蛋白。多种类型的细胞均能产生和分泌这种分子量为440000的糖蛋白，包括平滑肌细胞、成纤维细胞和成肌纤维细胞。纤连蛋白二聚体由两个C-末端的二硫键相互连接，广泛分布在细胞外基质中。纤连蛋白的缺失可导致胚胎致死性的血管缺陷。纤连蛋白在脉管系统中的功能由内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞表达的α5β1整合素介导。纤连蛋白通过第10个III型球形β折叠重复序列中的RGD序列与血管细胞表面的α5β1 整合素结合，这是纤连蛋白基质排列和信号转导所必需的。
五、腓骨蛋白
腓骨蛋白目前有7种成员。除了腓骨蛋白3，所有腓骨蛋白都出现在心血管的发育过程中，且大多数都是在损伤后被诱导。腓骨蛋白通过与整合素相互作用来发挥其功能，然而，其最具有特点的活性是与其他细胞外基质蛋白的相互作用。
腓骨蛋白4的缺乏会导致弹性蛋白产生的终止。
腓骨蛋白5，也称为发育动脉和神经嵴EGF样蛋白，是一种来源于血管基底膜、内皮细胞和平滑肌细胞的细胞外基质，并且还可以像腓骨蛋白4一样调节弹性纤维的排列和组合。它可以在发育血管以及成熟血管中表达，因此在血管形成中起着重要作用。腓骨蛋白5与整合素结合，使弹性蛋白原定位于微纤维，因此它参与了弹性蛋白的排列组合。没有腓骨蛋白5，弹性蛋白就无法形成功能性纤维。人腓骨蛋白5表达的改变与胸主动脉夹层的形成相关。
脉管系统中腓骨蛋白2的表达受损伤调控。因此，腓骨蛋白2、4、5是血管壁的重要细胞外基质，直接参与弹性纤维的交联和排列组合以及相关的细胞生物学效应。
六、其他血管细胞外基质蛋白
层粘连细胞是一个大的像十字架形状的异源三聚体糖蛋白，由1条α链、1条β链与1条γ链组成。
原纤蛋白是细胞外与弹性纤维交联的微纤维，包括原纤蛋白1与原纤蛋白2。原纤蛋白1维持弹性纤维结构和血管的完整性，稳定血管细胞和基质架构之间的相互作用。然而，原纤蛋白2在血管形态形成或疾病中的作用尚不清楚。
玻连蛋白是在循环及细胞外基质中发现的一种糖蛋白，最为人熟知的功能主要是促进细胞的黏附和铺展。
纤维蛋白原是一种340000大小的血浆蛋白，血液凝固过程中转换成纤维蛋白。
七、细胞外基质蛋白的合成、排列与动静脉疾病
细胞外基质蛋白是大血管如大动脉和大静脉的主要结构蛋白。细胞外基质蛋白也是遍及全身组织以及病理组织如脂肪组织、血管病变、良恶性肿瘤中微血管的主要成分。蛋白水解活性改变以及细胞外基质合成变化与适当排列均会影响大小血管的最终结构。
1. 动脉粥样硬化
动脉壁弹性蛋白和胶原蛋白的失控性降解通过增加血源性白细胞的跨内皮细胞迁移、平滑肌细胞迁移和增殖、血管新生、血管细胞凋亡以及最终的内膜增生和主动脉壁破裂促进动脉粥样硬化。
2. 主动脉瘤
弹性蛋白的降解是人腹主动脉瘤或其他大小血管动脉瘤最重要的一个特征。弹性蛋白的交联和弹性纤维的形成直接影响主动脉瘤膨胀及破裂。
3. 静脉曲张
静脉壁的主要结构蛋白是胶原蛋白、弹性蛋白和平滑肌细胞肌动蛋白。
静脉曲张的进展涉及弹性蛋白成分重建与TGFβ表达增加，曲张静脉中的LTBP2可调节平滑肌细胞弹性蛋白和胶原蛋白的表达，这些平滑肌细胞与正常静脉表达不同的细胞外基质。
血管壁基质蛋白的合成和代谢受到严格调控以维持血管的结构和辅助心脏舒张期与收缩期血流的功能。血管稳态的形成和维护依赖于包绕在血管壁各层血管细胞之外的基质蛋白纤维或长丝。化学性、机械性、酶性损伤均可打乱这种平衡，导致现有基质蛋白结构的改变或血管细胞产生新合成的基质蛋白、蛋白水解活性片段和选择性剪接变异体，进而导致血管狭窄或硬化，或使得血管容易破裂或扩张，或变得迂曲。根据血管壁的发育时间以及细胞、基质蛋白或其片段类型的不同，基质蛋白之间或基质蛋白与临近血管细胞之间的相互作用对血管壁基质的破坏具有保护或恶化的效应。损伤或炎症介质往往会导致蛋白水解酶表达失控，并直接影响基质蛋白的累积与生物活性基质多肽的生成。药物抑制她们的活性或调节其表达将是我们未来在人类血管疾病中有效控制血管壁基质重塑的关注重点。
（摘自《血管生物学》第2版）
