血管细胞内分泌功能

        血管由内皮、平滑肌、外膜和其他附属组织构成，它构成血液循环的通道和血液与组织间液之间物质交换的屏障，同时血管的各种细胞尚具有非常复杂和重要的内分泌功能。血管旁/自分泌系统产生多种生物活性物质，对心血管结构和功能的稳态进行精密的调节。这些物质包括小分子蛋白、活性多肽、活性氨基酸及衍生物、胺类物质、脂质介质、气体信号分子和金属离子等，具有分子量小（相对分子量一般小于10000）、结构简单、组织分布广泛、生物效应多样、合成与代谢迅速和免疫原性低等特点，是心血管自稳态调节的最重要成分，其功能紊乱具有重要的发病学意义。以这些活性分子为靶点的治疗，如Ca²⁺通道阻滞剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等在临床应用中取得了较好的效果。生物活性小分子不仅种类繁多、功能复杂，而且各分子间相互作用，形成了复杂的调节网络。
一、血管细胞内分泌
        80年代心房钠尿肽的发现产生了“循环系统内分泌功能”的概念，人们发现心脏的各种细胞（心肌细胞、心内膜内皮细胞、心外膜细胞、成纤维细胞、神经纤维）、血管内皮细胞、中膜平滑肌细胞、外膜成纤维细胞和脂肪细胞，以及各种血细胞均能合成和分泌数十种生物活性物质，以激素样的血行分泌、局部的旁/自分泌等方式调节循环系统功能稳态。这些活性分子包括心血管活性多肽、生长因子、脂质代谢介质和气体信号分子。
1. 血管细胞内分泌功能
        血管主要由内膜、中膜和外膜构成。近年来的研究证明，血管内皮是一个“活跃的代谢及内分泌器官”，一个“特化的调节组织”。内皮细胞可以产生和分泌内皮舒张因子、内皮收缩因子、硫酸乙酰肝素、组织纤溶酶原激活物、血管紧张素转换酶、脂蛋白脂肪酶、前列腺素和细胞因子等多种生物活性物质，对机体的血液凝固和纤溶系统、物质代谢转化、免疫以及血管舒缩功能和结构调节都具有重要的影响。血管中膜平滑肌细胞不仅是血管舒缩功能的效应器和执行者，还分泌多种血管舒张因子、血管收缩因子、活性肽、细胞因子和生长因子等血管活性物质，以旁/自分泌方式调节血管功能稳态。血管外膜包括成纤维细胞和脂肪细胞，能分泌大量血管外膜舒张因子、血管活性肽（如血管紧张素和肾上腺髓质素等）、细胞因子和生长因子等，参与血管功能和结构的调节。
2. 血管活性物质的作用方式
（1）内分泌
        经典的内分泌概念是指由内分泌腺体和具有内分泌功能的组织细胞产生的特殊化学物质，经血液循环达到远隔的或邻近的特定器官、组织或细胞，影响并改变其生理功能的调节方式。
（2）自分泌
        由细胞合成的激素或激素样活性物质释放到细胞外，弥散到细胞间隙，作用于同一细胞或同类细胞膜上的相应受体而发挥效应。
（3）旁分泌
        激素或激素样活性物质释放后不经过血液循环，仅通过组织间液弥散至临近的靶细胞或靶组织产生效应。
（4）胞内分泌
        激素或激素样活性物质在细胞内合成后，与存在于胞质中的相应受体结合，产生效应。
3. 循环系统内分泌自稳态的维持
        循环系统内分泌自稳态的维持包括活性分子之间的相互作用（分子间调控）和活性分子内部的相互作用（分子内调控）。
4. 循环系统内分泌与机体网络调控的相互关系
        机体各种功能代谢都受神经、内分泌和免疫三大系统的调节，构成机体复杂的调节网络。循环系统分泌的活性物质不仅对循环系统稳态维持发挥重要作用，也可通过影响其他系统从而发挥对整体生理功能的调节。如心血管局部产生的血管紧张素可作用于交感神经末梢，促进去甲肾上腺素的释放。
二、血管细胞分泌的活性多肽
        血管的内皮细胞、中膜平滑肌细胞以及外膜成纤维细胞和脂肪细胞均能产生大量血管收缩舒张因子、血管活性肽（如血管紧张素、肾上腺髓质素等）、细胞因子和生长因子等，参与血管功能和结构的调节。
1. 内皮素
        内皮素（endothelin, ET）最初是由Yanagisawa等于1998年发现的缩血管肽，由21个氨基酸残基组成。ET广泛分布于各类组织细胞，以心血管系统的含量最多，其受体有A、B两种亚型，均为G蛋白偶联受体，ET_A受体与ET1的亲和力最强，ET_B受体则与三种ET亲和力相当。ET及其受体广泛分布于机体各种组织细胞，对机体的各种功能几乎都有影响。在生理状态下，血浆ET维持在低水平状态，不起循环激素样作用，而在某些病理条件下，ET的过度合成和释放与疾病的发生发展密切相关。目前已报道多种疾病的发生发展都涉及ET的参与，并认为ET是某些病理过程中机体的一种内源性致病因子。
2. 降钙素基因相关肽
        降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide, CGRP）是1982年应用分子生物学技术发现的第一个心血管活性多肽，由37个氨基酸残基构成，有α和β两种分子形式。CGRP是目前已知的人体内最强的内源性血管舒张物质，静脉注射CGRP产生明显的血压下降、外周阻力降低和较持久的心动过速。CGRP主要在局部发挥舒血管作用。CGRP还有调节微血管通透性的作用，血管内注射CGRP，在引起局部充血的同时，还可造成血浆蛋白外渗及局部水肿。
3. 肾上腺髓质素
        肾上腺髓质素（adrenomedullin, ADM）是1993年Kitamura发现的由52个氨基酸组成的多肽，属于CGRP超家族。ADM及其mRNA广泛分布于外周组织、中枢神经系统和血液中。ADM的受体与CGRP受体分布类似，主要存在于高度血管化的组织中，如心脏、胰腺、肺、肝和脾中，也存在于肌肉、脊髓和大脑中。在多种动物外周应用ADM后均能产生强而持久的降压作用，与CGRP作用相似，心率和心输出量均显著增加，每搏容量、最大主动脉血流量和左心室内压变化最大速率轻度增加。同时，ADM能显著增加尿钠排泄量和尿钠排泄分数，降低远端肾小管对钠的重吸收，增加肾小球滤过率、肾血流量和近端肾小管对钠的重吸收，同时伴有NO合成增加。
4. C-型钠尿肽
        C-型钠尿肽（C-type natriuretic peptide, CNP）是首先从猪脑中分离出来的钠尿肽家族的另一成员。CNP广泛分布于人、大鼠和猪的中枢神经系统、肾上腺髓质、肠道等，气管黏膜也含有较多的CNP。血管内皮细胞是其产生的主要部位。CNP具有明显的降低体循环血压、右心房压和心输出量的作用。CNP对内皮完整或去内皮的静脉血管均可产生浓度依赖性舒张效应。
5. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
        肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是维持血压、水和电解质平衡及心血管功能稳态的主要调控系统，经典的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）被认为是一个内分泌系统，血管紧张素原（angiotensinogen）经肾素代谢产生血管紧张素I（AngI），AngI在ACE作用下生成AngII，后者经氨基肽酶进一步代谢产生AngIII和AngIV，通过各自特异性受体发挥广泛的生物学效应。
三、血管细胞分泌的气体信号分子
        传统意义上的细胞内信号传导都是信号分子与胞膜上或细胞内的受体结合，引起特定的细胞内第二信使变化，调节细胞的功能。在生物体及细胞内存在着复杂多样的信号途径，其中气体信号分子以其独有的可连续产生、传播迅速、快速弥散等特点引起科学界的广泛关注。20世纪80年代中期，内源性气体一氧化氮（NO）被发现。继NO之后，一氧化碳（CO）和硫化氢（H2S）相继被发现可分别经血红素和含硫氢氨基酸代谢产生，并且发挥广泛的生物学效应。
四、血管细胞分泌的磷脂类活性分子
        血管细胞不仅分泌多种血管舒张因子、血管收缩因子、活性肽、细胞因子和生长因子等血管活性物质，还分泌磷脂类活性分子，以旁/自分泌方式调节血管功能稳态。
1. 溶血磷脂酸
        溶血磷脂酸（LPA）是一种细胞膜脂类衍生物，是磷脂生物合成早期阶段的关键性前体，也是甘油磷脂代谢的中间产物。LPA可来源于各种细胞膜磷脂代谢产物，具有很强的撕裂素效应，血液中的LPA主要来源于激活的血小板，并引起血小板聚集。LPA是具有广泛生物学效应的磷脂介质分子，通过不同G蛋白偶联受体介导的信号通路，从多个方面参与动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中和血栓形成等心血管疾病的发病。
2.前列腺素
        前列腺素（PG）是二十碳不饱和脂肪酸花生四烯酸经酶促代谢产生的一类脂质介质。前列环素（PGI₂）和血栓素（TXA₂）都是花生四烯酸的代谢产物，正常情况下PGI₂和TXA₂二者的产生和释放处于动态平衡。PGI₂对冠状动脉、外周血管平滑肌均有较强的舒张作用；TXA₂则相反，对动脉血管有很强的收缩作用。
五、新发现的血管活性物质
        分子生物学的发展促进了心血管活性多肽的研究，“老肽”的功能不断被更新，“新肽”则不断被发现，呈“每日一肽”之势，不仅给研究者们带来极大的机遇，也带来更大的挑战。这些活性多肽大多都是小分子物质，代谢迅速，不易检测其活性和含量；它们不但组织分布具有异质性，而且种类繁多，呈多功能性，生物效应普遍，彼此相互作用形成复杂的网络关系。