肾血管病变

      越来越多的研究表明，心脑血管并发症是慢性肾疾病、肾透析和肾移植患者的主要致死原因，尤其是进入终末期肾病阶段(尿毒症)，心血管疾病死亡率可进一步增高，甚至达到总死因人数的45%~ 60%。常规的临床治疗措施往往不能有效地防止这类心血管并发症的发生、发展。慢性肾疾病总伴随有不同程度的慢性炎症应激，以及脂质代谢紊乱、糖代谢紊乱、蛋白质氨基酸代谢紊乱、钙磷代谢紊乱、尿酸代谢紊乱、铁代谢紊乱(贫血)等多种复杂性代谢紊乱；另外几乎每一种肾实质疾病都可以引起高血压，再加上不同病因所导致的肾动脉狭窄性病变，可使受累肾明显供血不足，引起肾血管性高血压，使得高血压(多为难治性高血压)、血管张力的改变成为慢性肾疾病患者血管损害的突出诱因。由于肾疾病患者合并有慢性炎症反应、复杂性代谢紊乱和高血压等特殊诱因，使其血管病变有着复杂的表型，涉及多种复杂的病理生理机制，影响到这类患者血管疾病的风险评估和临床治疗。
一、肾疾病的血脂紊乱与血管病变
      脂质代谢紊乱是肾疾病患者心血管疾病发病率明显增加的主要原因之一。由于肾小球硬化和动脉粥样硬化有相同的病因学和病理学基础，因此提出“肾小球-动脉硬化”这个概念。与正常 人群相比，慢性肾衰竭患者心血管疾病死亡率显著增加，其主要原因之一是慢性肾疾病患者都合并有慢性炎症、致动脉硬化的血脂代谢紊乱，以及其他复杂性代谢紊乱(如钙磷代谢紊乱)。这些综合因素启动和加速血管损害。
二、肾疾病血脂紊乱的特点
      高脂蛋白血症分为I、II、III、IV和V型。与原发性高脂血症相比，继发于肾疾病的脂质代谢紊乱常常有它的“不典型性”和“特殊性”。肾病综合征的血脂代谢紊乱发病率在70%左右，多数表现为II型高脂蛋白血症，也可为IV型或V型高脂蛋白血症，血脂升高以血胆固醇及甘油三酯的增加为主，在大量蛋白尿( > 10g/d )的患者中尤为突出。血脂的这种变化主要是由LDL、VLDL和(或)IDL( intermediatedensity lipoprotein)微粒增加而HDL( high-density lipoprotein )减少或不变所致。载脂蛋白的变化表现为ApoB及ApoCI水平增加，而ApoAI、ApoAII 、ApoCII水平不变。
      慢性肾衰竭( chronic renal failure, CRF )的血脂代谢紊乱主要表现为IV型高脂蛋白血症，伴有中度的高甘油三酯血症。甘油三酯浓度的升高不仅表现为VLDL成分的增加，其他的脂蛋白亚型，IDL、LDL、Lp(a)中甘油三酯含量也增高；HDL含量降低，同时由于LCAT酶活性降低，HDL成分和形态也出现异常，从而影响胆固醇逆转运。
三、肾疾病并发的钙、磷代谢紊乱与血管病变
（一）钙、磷代谢紊乱与血管钙化
      近年来的研究表明:血管钙化在动脉硬化的发展中起重要作用，采用能量色散x射线( energy dispersive X-ray, EDX )分析法对动脉粥样硬化斑块进行测定发现，钙、磷是斑块沉积物的主要组成元素，即使在很小的斑块中，也发现有羟磷灰石沉积物。
      慢性肾疾病、血液透析患者发生冠状动脉钙化是同龄人普通人群的2~ 5倍，发生率为54%~ 100% (平均为83%)，而且在青少年患者中均可见冠状动脉钙化。这类人群血管形态学上有2个非常特异的表形，即血管壁增厚和血管内膜下及中层钙化，导致血管弹性减弱，心脏后负荷增加，左心室肥厚。患者一旦出现冠状动脉钙化，其病情将迅速恶化。
      钙、磷代谢紊乱及其骨病是慢性肾功能不全、特别是透析患者的重要并发症之一一。正常人血浆中的钙、磷浓度维持平衡稳定状态，而慢性肾疾病患者随着病程进展，肾排磷及产生1α羟化酶减少，导致血浆中低钙、高磷，并刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素( PTH)增多，引起甲状旁腺功能亢进。PHT主要作用于骨和肾，促进破骨细胞活动导致骨溶解，使血浆中钙、磷浓度增高。
      研究表明:高磷血症、钙磷乘积增高和甲状旁腺功能亢进可以导致血管钙化和心血管事件的危险性增加，高磷血症是血管钙化特别是冠状动脉钙化的独立危险因素。高磷血症可以促进血管平滑肌细胞的凋亡和血管内皮功能损害，并促进钙磷复合物在凋亡细胞上的聚集。临床上通过控制高磷血症可以减轻冠状动脉及主动脉的血管钙化，因此控制高血磷是十分重要的。
（二）其他代谢紊乱与血管病变
      肾是清除和代谢同型半胱氨酸的主要器官，其代谢特征主要是通过转硫通路，产生胱硫醚以及半胱氨酸，从而使肾对同型半胱氨酸的清除达78% 。慢性肾疾病患者由于肾小球硬化、肾间质纤维化及肾小管萎缩导致两种酶缺乏，影响肾对同型半胱氨酸的清除，导致患者血浆中同型半胱氨酸水平是肾功能正常者的2~3倍。近年来证实同型半胱氨酸是心脑血管病独立的危险因素，并已成为预测心脑及外周血管疾病的重要指标；同时还发现高同型半胱氨酸血症与慢性肾疾病患者血管并发症的发生和发展密切相关，直接影响到慢性肾疾病患者的预后。另外铁代谢紊乱导致的贫血、氨基酸代谢紊乱都可以直接或间接地造成血管损害。
四、继发于肾疾病的血管病变:风险评估和治疗学上的新概念
（一）血管病变风险评估
      由于这类人群血胆固醇水平不高，与心血管事件的发生呈“逆向流行病学”关系，血胆固醇水平与心血管事件的发生不成正相关。近年来的研究表明，慢性炎症可以导致脂质重新分布，这种重新分布可以体现在3个层次上，即从脂肪组织向肾分布(器官间);血循环向细胞质分布;从细胞质向细胞器(内质网和线粒体)分布。由于胆固醇的重新分布，打破了正常的胆固醇代谢稳态，导致了血浆胆固醇水平与细胞(器)内不平行，甚至表现为血胆固醇水平越低、心血管事件的死亡率越高。这些资料表明，在炎症应激状态下，单纯的血浆胆固醇浓度检测不能有效地作为风险评估和指导临床降血脂的指标，细胞(器)胆固醇的定位检测可能比单纯检测血浆胆固醇更有意义。
（二）血管病变治疗上的新策略
      由于肾疾病患者合并有多种复杂性代谢紊乱，针对单一传统的危险因子的治疗措施往往不能取得很好的疗效，比如他汀类药物能有效地降低正常人群心血管疾病的死亡率，但对防治肾疾病患者心血管事件疗效不显著，可能存在“他汀抵抗现象”，其机制之一是炎症应激显著激活细胞内HMG-CoA还原酶的活性，使得他汀类药物不能有效地抑制HMG-CoA还原酶的活性和细胞内胆固醇的合成，从而导致他汀药物抵抗，需要加大他汀剂量来提供更好的心肾保护作用。因此在防治肾疾病继发的血管病变时需要综合治疗，包括矫正慢性肾疾病并发的各种代谢紊乱(脂代谢紊乱、钙磷代谢紊乱、贫血等)和慢性炎症反应。
      综上所述，由于慢性肾疾病患者合并有慢性炎症以及脂质代谢紊乱、蛋白质氨基酸代谢紊乱、钙磷代谢紊乱、尿酸代谢紊乱、铁代谢紊乱(贫血)等复杂性代谢紊乱以及多种危险因素，这些因素相互作用，使得慢性肾疾病合并的血管并发症有其复杂的病理生理表型。这些血管改变发生在肾疾病的早期，随着肾功能的衰竭，血管损害进行性加重。尤其是慢性炎症反应，在慢性肾疾病血管损害中起着非常重要的作用，比如以CRP升高为特征的慢性炎症可以改变胆固醇代谢稳态，导致胆固醇向组织细胞内重新分布，导致泡沫细胞形成，并相应降低血循环中胆固醇浓度，由此会出现血胆固醇越低、心血管并发症死亡率越高的“逆向流行病学”现象。同时慢性炎症也直接影响到他汀类药物的作用效果，因此在慢性肾疾病患者中，血循环中的胆固醇浓度不是理想的血管风险评估和指导临床降血脂治疗的指标。另外，慢性炎症也通过影响血管钙化、介导血管内皮损害等多种途径，并通过氧化应激、内质网应激等多种机制，加重血管损害。这些复杂的病因和病理生理学特征将影响到慢性肾疾病患者血管疾病的风险评估和临床治疗。