前列腺素与血管重塑

      当前治疗冠心病心肌缺血的方法主要有药物治疗、经皮冠状动脉介人治疗( prutntouscoronary intervention PCI )和外科手术治疗-冠状动脉旁路搭桥术( coronary artery bypass gaft,CABG )三种。其中介人治疗包括经皮腔内冠状动脉成形术( percutaneous transluminal coronaryangioplasty, PTCA )、冠状动脉内支架置人、冠脉斑块旋磨、血栓切除、冠状动脉激光成形等。
      PTCA被广泛用来治疗冠心病。虽然药物支架显著增加了PTCA的成功率，术后仍然有5%~ 10%的病人会出现血管的支架后再狭窄，这仍然是治疗失败的主要原因。人体乳内动脉( IMA )和大隐静脉( SV )经常用于冠状动脉旁路CABG手术。自体大隐静脉移植(saphenousvein graft, SVG )经常被用于旁路移植术的患者的冠状动脉和下肢动脉闭塞性疾病。移植静脉段暴露于动脉压和剪切应力，经常被破坏和新生内膜增厚，随后发生动脉粥样硬化，最终导致30% ~ 40%的移植失败。
      再狭窄是血管壁受到机械损伤后的自我修复，由两步组成，内膜增生(包括血管平滑肌细胞迁移增生和胞外基质降解)和血管重塑。基质金属蛋白酶( matrix metallo proteinase, MMP )MMP1、MMP2和MMP9活性增加，新合成的胶原、蛋白多糖等细胞外基质成分沉积增加。细胞外基质重构被认为是血管平滑肌细胞迁移和增殖及促进内膜增生的必备条件。内皮重新生长，促进血小板激活和内皮细胞浸润，释放促炎因子MCP1、CRP、补体C3，启动血管平滑肌细胞迁移。血管平滑肌细胞从中膜迁移到内膜和随后的增生是内膜新生的重要过程。血管损伤后的炎症对于损伤修复有重要作用。前列腺素是调节血管稳态和炎症等细胞功能的重要调节因子。
一、前列腺素参与血管损伤后重塑
（一）COX与血管损伤后重塑
      作为前列腺素的关键酶，COx的两个亚型COX1和COX2都在脉管系统中表达，COX2是诱导型，在炎症中如动脉粥样硬化，动脉瘤，损伤血管等是前列腺素的主要来源。因此抗炎药物被广泛用来抑制支架后再狭窄。
      塞来昔布( celecoxib)是COX2选择性抑制剂，广泛用于治疗关节炎。在兔球囊扩张模型中，血管损伤后高胆固醇食物喂养28天，celecoxib明显降低MCP1表达，血管重塑明显得到抑制，巨噬细胞浸润减少。celecoxib 减少炎症反应和内膜增厚，可能通过抑制MCP1表达。球囊扩张或支架损伤，血管平滑肌细胞很多信号通路被激活。Akt/GSK是其中受关注的一个[15]。Celecoxib抑制血管损伤3天后的AKT磷酸化和GSK3磷酸化，抑制了血小板衍生因子( platelet derived growth factor, PDGF )诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移，从而抑制血管增厚。COX2遗传性缺失的小鼠和野生型小鼠相比有明显的抵抗导丝损伤血管内皮后血管重塑的能力。相反，阿司匹林对Akt/GSK通路没影响，对新生内膜没影响。动物研究表明COX2抑制剂，虽然可以抑制内膜增厚，但由于PGI2合成减少，打破了PGI2和TXA，之间的平衡，有可能增加血栓形成倾向的心血管副作用。
(二) PGE2与血管损伤后重塑
1.mPGES1与血管损伤的重塑
      mPGES1敲除可以抑制血管损伤后重塑，细胞外基质分子( tenascin-C, TN-C )在血管重构时上调[16]。mPGES1可能也调节其他胞外基质分子，从而介导血管平滑肌细胞行为。基因敲除mPGES1抑制血管平滑肌细胞增生，这与TN-C敲减效果类似。同时mPGESI基因敲除，使得底物PGH,流向PGIS形成PGl2。实验证明，PGE, 剂量依赖性的修复mPGES1基因敲除的血管平滑肌细胞的增殖，而IP激活剂抑制了野生型和mPGESI蔽除的VSMC增殖。因此，在mPGES1平滑肌细胞特异敲除小鼠中，PGE, 减少和PGl,增加都可以抑制血管平滑肌细胞增殖从而抑制内膜增生。mPGES1抑制剂有可能作为抑制支架后修复的药物，而且mPCGESI抑制剂相对于CoX2抑制剂有较小的心梗风险。然而在冠状动脉结扎后心肌修复模型中，心肌梗死区域附近的髓样细胞提师、在巨嘴细胞特异敲除mPGESIE仍有其他ros可以常补PCE.的合成，因此mPGESE噬细胞特异敞除会不利于心肌重构。
2.EP2与血管损伤后的重塑
      EP2 在内皮细胞和血管平滑肌细胞中均有表达。内皮细胞中EP2促进单核细胞黏附，促进炎症反应和内膜增生。而血管平滑肌细胞的EP2对血管损伤后的修复具有保护作用7]。在损伤血管和PDGF处理的血管平滑肌细胞中EP2表达升高。EP2蔽除小鼠表现出血管平滑肌细胞增生和内膜增厚，以及在新生内膜的血管平滑肌细胞中cyelin DI表达开高。EP2激动剂buaprost和EP2过表达都可以抑制PDGF诱导的平滑肌细胞增生和cyelinDI表达，进而抑制PDGF诱导的血管平滑肌细胞迁移。
3.EP3与血管损伤后的重塑
      最近我们研究表明，COX2产生的PGE2通过EP3介导血管损伤后重塑08。使用血管内膜损伤模型，利用多种COX2突变小鼠发现是COX2来源的PGE,介导了血管损伤后重塑。进-一步利用EP受体选择性拮抗剂，发现拮抗EP3受体可以明显抑制血管平滑肌细胞迁移。小鼠EP3受体又分为三个亚型，EP3a、 EP3β和EP3Y。利用3种不同EP3亚型血管过表达动物模型和过表达的培养血管平滑肌细胞，发现激活EP30和EP3β受体可以通过上调小G蛋白( RhoA, Cdc42 和Rac1 )的活性，进而促进血管平滑肌细胞的极性改变和定向迁移。EP3a 和EP3β与Gai亚基偶联，通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP水平，从而降低PKA活性，减少对小G蛋白RhoA的抑制;另外，GBy亚基激活PI3K，进而通过Akt/GSK3β通路来增加RhoA、Cdc42和Rac1活性，促进血管平滑肌细胞的迁移能力和极性改变。这些结果提示EP3可能成为冠心病支架后辅助药物靶标。
（三）PGI₂ /TxA₂与血管损伤后重塑
1. PGI₂与血管损伤后的重塑
      PGI₂被认为是抗动脉粥样硬化的一种介质，主要由内皮细胞产生。在ApoE或LDL受体敲除的背景下，IP受体敲除小鼠表现出新生内膜增厚，动脉粥样硬化形成加重。PGI₂通过激活IP受体促进血管舒张，抑制血管平滑肌细胞增殖，抑制血小板。IP受体蔽除小鼠在血管损伤后表现为新生内膜增生加重，这个结果与PGI抑制培养的血管平滑肌细胞增殖是一致的。 PGI₂促进内皮祖细胞( endoheial pogenitor cll, EPC )的招募，抑制血管重塑。来源于骨髓的内皮祖细胞参与血管损伤后的再内皮化，从而抑制新生内膜增生。外源注射EPC或EPC动员因子，有利于内皮快速修复，从而抑制新生内膜形成。骨髓特异敲除IP受体，使得EPC功能缺乏，进而使内皮修复受到抑制，促进内膜增生;将野生型小鼠骨髓移植到IP受体敲除小鼠体中，可以逆转这一效应。因此，PGI₂对于EPC的保护作用与其抑制血管平滑肌细胞增殖的作用相一致，都有助于抑制血管重塑。
2.TXA₂与血管损伤后重塑
      血小板和损伤的血管壁释放的TXA₂可以刺激血管平滑肌细胞增殖，导致新生内膜的形成。相反，TP受体敲除的血管平滑肌细胞对于TP激动剂U46619刺激后血管收缩反应消失，血管平滑肌细胞增殖受到抑制;相应地，小鼠TP受体敲除对AngII诱导的高血压和血管重构具有保护作用，说明TXA₂参与了血管损伤后的血管重塑。因此，TP敲除和TP抑制剂可以明显抑制由IP缺失导致的小鼠损伤后血管壁增厚与血小板激活。模拟临床冠状动脉旁路搭桥术的羊脐静脉移植实验表明，移植段静脉比冠状动脉产生更多的TXA₂，但PGI₂的表达在两种血管尚无明显差异，而PGI₂/TXA₂比例降低是导致移植血管的血栓形成和内膜纤维增生的原因。因此，PGI₂和TXA₂二者之间的稳态平衡对于血管损伤后的修复具有重要作用。
二、前列腺素与血管生理性重塑
      动脉导管是连接主动脉与肺动脉之间的一-根管道，为胎儿循环的重要通路。出生后动脉导管即在功能上关闭，逐渐闭合成为动脉韧带，若不闭合即称动脉导管未闭。PGE2- EP4受体的作用是在子宫内和出生时保持胎儿血流畅通。EP4受体基因敲除小鼠出生后由于开放性动脉导管而不能存活，提示PGE-EP4受体通路对调节动脉导管的闭合具有重要作用。对血管平滑肌细胞和内皮细胞特异蔽除EP4受体小鼠的进一步研究表明，是动脉导管的血管平滑肌细胞而不是内皮细胞调节动脉导管的闭合。新生小鼠动脉导管的全基因表达分析表明，激活PGE/EP4轴可以产生一系列的独特平滑肌基因表达谱，其中包括促进血管平滑肌细胞增殖和迁移、维持血管张力以及血管重塑等相关通路中的基因。此外，COX2敲除小鼠也表现为新生小鼠动脉导管未闭合，而COX2的COX活性丧失(COX2H385F基因突变小鼠)并没有这种缺陷，表明COX2可能与COX1形成异源二聚体来调节新生小鼠动脉导管闭合这一生理过程。关于COX和各种前列腺素合酶及其受体如何在血管生理性重塑中发挥作用，有待深人研究。
三、前列腺素与静脉曲张
      静脉曲张是指由于血液淤滞、静脉管壁薄弱等因素，导致的下肢浅静脉系统迂曲、扩张。PGI₂激动剂iloprost,明显加快静脉溃疡愈合速度。8-异构前列腺素( 8-epi-PGF2a )具有促进血管收缩的作用。临床数据表明，8-epi PGF2a降低可改变静脉张力使血管扩张，促进静脉曲张。临床研究表明PGE可用于治疗慢性静脉功能不全( chronic venous insufficiency, CVI )患者出现的营养性溃疡和皮肤血管炎，并减少复发率。