血管内皮细胞的功能——调节血管张力

      血管内皮细胞通过合成和分泌多种血管活性物质，作用于血管平滑肌，影响血管的收缩与舒张，进而调节血压和血流。这些血管活性物 质包括血管舒张因子，主要有一氧化氮( nitic oxide, NO)、前列环素( prostacyclin, PGI2) 和内皮源性超极化因子( endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF )等，以及血管收缩因子，主要有内皮缩血管肽1 ( endothelin 1, ETI )、血管紧张素II ( angitensinII, AnglI )、 神经肽Y ( neuropepideY, NPY )等。
一、血管舒张因子
（一）一氧化氮  
      NO 是血管内皮源性舒张因子 ( endothelium-derived relaxing factor, EDRF )， 是由L精氨酸在一氧化氮合酶( nitric oxide synthase，NOS )作用下合成，内皮细胞特异性NOS称为eNOS。EDRF不仅是在机体受到刺激后释放，在正常的血管张力维持过程中也发挥了重要的作用。在内皮细胞中，位于Cavole中 的eNOS与Cavcolin 1和钙调蛋白( calmodulin,CaM )相结合而酒性受抑；当钙和钙调蛋白相结合以后，Caveolae中的eNOS被释放并激活。eNOS激活的主要途径是其分子不同位点的丝/苏氨酸残基的磷酸化，其主要的共激活因子为四氢生物蝶呤( tetrahydrobiopterin )和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH)。NO通过结合于血管平滑肌细胞上鸟苷酸环化酶，升高细胞内环鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)水平，减少细胞内钙，从而使平滑肌细胞舒张以维持血管的基本张力。当血流量升高导致内皮受压刺激增加或受到缓激肽、溶血素、乙酰胆碱及系列循环因子的刺激时，NO释放增加，引起平滑肌松弛，达到舒张血管的作用。NO除具有舒张血管的作用外，还可以抑制血小板黏附，抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，这一作用可以在发生动脉损伤时降低血栓形成以及血管支架术后抑制新生内膜的形成。
（二）前列环素    
      前列环素( PGI2)是一种旁分泌因子，由血管内皮细胞膜上磷脂中的花生四烯酸在环加氧酶的作用下转化而来。它通过刺激腺苷酸环化酶升高cAMP水平产生作用，其受体位于血管平滑肌细胞和血小板上，所以其功能与引起血管舒张和抑制血小板的聚集有关。目前也有研究认为PGI2参与局部炎症反应。
（三）内皮源性超极化因子    
      除NO和前列环素以外，近年来人们又在内皮细胞中发现了第三种可以引起血管舒张的因子。由于其通过使血管平滑肌细胞超极化而引起血管舒张，因而得名内皮源性超极化因子(EDHF)。它的作用可能包括数种不同机制。一种是内皮细胞释放的花生四烯酸代谢产物、过氧化氢( H₂O₂ )、前列腺素H₂和各种肽等可通过激活血管平滑肌细胞，上不同的钾通道，使血管平滑肌细胞膜电位超极化，从而引起血管舒张。另一种途径是内皮细胞和血管平滑肌细胞共同超极化的内皮依赖性血管舒张( EDHF介导的反应)。这些反应涉及内皮细胞内Ca²⁺浓度的增加，进而引起Ca²⁺依赖的钾通道SKca和IKca的激活而使内皮细胞发生超极化，激活的内皮细胞上SKca和IKca通过不同机制引起平滑肌细胞的超极化。这两种离子通道在新鲜分离的内皮细胞上存在，并有 不同的亚细胞分布。SKca 活化时，通过诱发肌内皮缝隙连接的电偶联引起平滑肌超极化;而IKca激活，通过钾外排可以激活平滑肌Kx2.1和 (或) Na⁺/K⁺-ATP酶。
二、血管收缩因子
（一）内皮缩血管肽1(ET1)    
      在一些病理生理环境下，如缺氧、高血压等，内皮细胞会释放内皮源性血管收缩因子而发挥缩血管的作用。迄今发现共有三种在氨基酸 构成上存在差异的同源异肽: ETI、ET2和ET3，其中以ETI最为重要。ET的缩血管和升压效应是由其受体介导的，ET受体有ET_A和ET_B两类。ETI通过与血管平滑肌细胞中特有的ET_A受体作用，调节血管收缩功能；ET_B存在于血管平滑肌细胞和血管内皮细胞中，分别引起血管的收缩和舒张。ET1是迄今所知最强的缩血管物质，其作用时间持久，不为H₁受体及5-HT受体阻断剂拮抗，可被异丙肾上腺素、心钠素及降钙素基 因相关肽等激素抑制。因而，ET1是一种内源性长效血管收缩调节因子。ET1还有强大的正性肌力作用，并且缩血管升血压效应还可反射性引起心率抑制，造成心肌供血不足，而且还可诱发心肌细胞糖超载、心律失常以及心肌能量代谢障碍。目前大量研究表明在严重心绞痛、急性心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤、经皮腔内成形术的机体中，ETI合成和释放明显增加，或血管对ET1反应性亢进，都可能促进上述病理过程的发生发展。而应用ET1抗体或ET1阻断剂则可防治缺血性心脏病。
（二）血管紧张素II ( Angll )    
      肾素-血管紧张素系统( renin-angiotensin system, RAS )产生的 Ang II具有强烈的缩血管作用，可直接作用于平滑肌细胞膜上的受体，使血管平滑肌收缩；还可作用于交感神经末梢，引起去甲肾上腺素释放，间接引起平滑肌收缩。新近研究发现，血管紧张素原经不同的酶水解所生成的一系列肤段不仅具有相对独立的生物学效应，而且彼此相互影响、相互调节。同时，血管壁细胞也可合成肾素和血管紧张素原，血管内皮细胞能合成血管紧张索转 换酶( agiotensin converting enzyme,ACE)。 因而血管壁内存在一个独立于肾的肾素-血管紧张素系统。
（三） 血栓素A₂   
      血管内皮细胞的多种环加氧酶代谢产物具有收缩血管的作用，用环加氧酶抑制剂可以阻断这一反应。血管内皮中的花生四烯酸经环加氧酶代谢途径生成前列腺素H₂ ( postaglandin H₂, PGH₂ )，在血小板内代谢生成血栓索A₂ ( thromboxane A₂, TXA₂)，具有收缩血管、促进血小板聚集、促进平滑肌细胞增殖的作用。
（四）神经肽Y(NPY )     
      NPY主要分布在神经系统，血管内皮细胞也能产生。NPY除有强烈的缩血管作用，同时也能促使血管平滑肌细胞生长。