血管壁细胞外基质

 
      血管的基本功能是将氧气和养分运送到身体各组织。细胞外基质是血管壁的主要成分，统称为基质。在动脉和静脉中，细胞外基质构成血管壁质量的一半以上，主要包括胶原蛋白和弹性蛋白，其他还包括纤连蛋白、微纤维（主要是原纤蛋白）以及丰富的非品质或可溶性蛋白多糖和富含亮氨酸糖蛋白。血管基质的含量取决于血管的类型以及不同的病理条件及阶段。正常血管壁包含几种功能不同的独特的血管基质结构，如内皮下基底膜、内膜、中膜、外膜和间质基质。这些血管壁结构中都包含着不同类型的细胞和基质蛋白。
一、血管壁细胞外基质成分
      所有血管腔的内皮细胞被固定在下层的基底膜上，后者呈薄片状结构，主要含有层粘连蛋白和IV型胶原、巢蛋白、串珠素、基底膜聚糖、XV型和XVIII型胶原、纤连蛋白、硫酸肝素蛋白聚糖等。基底膜中已鉴别出的细胞外基质蛋白至少有20种。这些蛋白质绝大部分都具有组织特异性功能。从蠕虫到人，基底膜上蛋白的变化可导致各种血管缺陷相关疾病，如肌肉营养不良、失明、耳聋、肾疾病、心血管异常、视网膜和大脑皮质畸形等。基底膜将内皮细胞与内膜分隔开米。基底膜下是内膜，其中有数层收缩性血管平滑肌细胞，平滑肌细胞被弹性纤维和富含胶原的细胞外基质分隔。正常血管都具有最低厚度的层肉膜。中膜始于内侧弹性膜，继之以弹性纤维与平滑肌细胞组成的同心层状单元，而弹性纤维与平滑肌细胞则被层问基质胶原、微纤维、蛋白聚糖、糖蛋白和其他细胞间质分隔。不同类型的血管中膜组成成分有所差异，例如动脉比静脉有更多的平滑肌细胞和弹性纤维。大血管平滑肌细胞层以外是外膜层，包括外弹性膜和间质基质，后者主要含有I型和III型胶原蛋白纤维、硫酸软骨素、硫酸皮肤素蛋白多糖、纤连蛋白以及许多其他的细胞外基质蛋白。
      血管壁不同区域的细胞外基质蛋白可能来自不同的细胞，在一定条件下由不同调节因子调控。中膜的胶原蛋白和弹性蛋白主要由平滑肌细胞产生。TGFβ₁ 刺激平滑肌细胞增殖、迁移和细胞外基质的表达，导致管腔狹窄。用曲尼司特、TGFβ₃或直接用TGFβ₁ ， 抑制剂降低TGFβ₁ 的活性，可减轻乎滑肌细胞增殖相关的肉膜增厚（通常被视为血管狭窄或再狹窄模型）。如同其他结缔组织，血管外膜的胶原蛋白、骨桥蛋白和纤连蛋白等细胞外基质主要来自成纤维细胞。在体外培养的大鼠血管外膜成纤维细胞中，血管内皮生长因子调节骨桥蛋白的表达，后者是一种含有整合素识别序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp, RGD）的细胞外基质磷蛋白，介导白细胞黏附、迁移，以及防止细胞调亡。
      不同类型的血管由不同细胞外基质蛋白构成。在成熟血管壁，细胞外基质是一种复杂的排列组合体，由纤维蛋白与各种糖蛋白相关联，后者嵌人在含黏多糖和蛋白多糖的水合基质中。正常大动脉还含有胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白和少量的骨桥蛋白、血小板反应素和腱生蛋白。血管壁重塑以适应血管各种损伤，如压力性、血流性（如静脉移植）、机械性（如血管成形术）生化性（如动脉粥样硬化）损伤，所有这些都会促进细胞外基质对平滑肌细胞迁移和增殖的调节。动脉平滑肌细胞还会合成玻连蛋白。正常的静态血管只含有少量间质玻连蛋白和纤连蛋白。静态平滑肌细胞中的玻连蛋白受体α_Vβ₃、α_Vβ₅整合素以及纤连蛋白受体α_Vβ₃、α₅β₁整合素表达较低。在正常的动脉，载脂蛋白E( ApoE）和含ApoE的高密度脂蛋白(high-density lipoprotcin,HDL)通过控制细胞外基质的表达来维持动脉弹性：减少I型胶原、纤连蛋白的生成，降低弹性/胶原交联酶赖氨酰氧化酶在基质硬化反应中的活性。而在新生血管，纤连蛋白成为内皮基底膜的主要成分。新生血管还含有纤连蛋白选择性剪接变异体外域A（ED-A）和外域-B(ED-B)。作为信号性细胞外基质，ED-A与ED-B在动脉粥样硬化的血管、心肌梗死的冠状动脉以及损伤修复组织的微血管中表达增加。在易发动脉粥样硬化的ApoE基因缺陷（ApoE）小鼠中，动脉壁的硬度增加，这可以通过赖氨酰氧化酶抑制剂β-氨基丙腈而减轻。尽管β-氨基丙腈的处理会显著升高胆固醇，但可以降低病变部位的巨噬细胞数量，减轻动脉粥样硬化。
二、细胞外基质功能
          动脉僵硬度。从猪的升主动脉取材获得弹性蛋白支架和胶原蛋白支架，通过组织学、扫描电镜，DNA 分析、蛋白质和脂质分析、酶降解以及机械特征分析确认，分别将其植入大鼠皮下组织28 天后，植入的猪弹性支架含有很多大鼠胶原纤维束，而植入的猪胶原支架中则含有大量大鼠弹性纤维，表明了弹性蛋白和胶原蛋白在支持新生细胞外基质合成中的作用。
      不同环境下，细胞通过细胞表面整合素或非整合素受体与细胞外基质相互作用，调节细胞黏附、迁移、增殖、细胞表型和组织结构。体外制备的平滑肌细胞培养液中提取的非溶性细胞外基质，可以刺激巨噬细胞的细胞外信号调节激酶 1/2（ ERK1/2）的活化、环氧酶2(cyclooxygenase 2，COX2）与前列腺素 E₂的合成，以及蛋白酶（如尿激酶型纤溶酶原激活物和基质金属蛋白酶9）的表达。选择性COX2 抑制剂 NS398可阻断细胞外基质诱导的蛋白酶表达。COX2缺陷小鼠的巨噬细胞对平滑肌细胞细胞外基质的反应减弱。因此，COX2是细胞外基质的作用靶点。血管壁细胞可以通过基质受体（如整合素）检测到组织重塑过程中基质硬度和组成成分发生的变化，由此产生细胞内信号来进一步调节细胞的增殖、存活、分化以及基因表达。IV型胶原蛋白、层粘连蛋白和串珠素等基底膜蛋白限制平滑肌细胞的生长，增加收缩基因的表达，减少炎性基因的表达以及低密度脂蛋白（LDL）的摄取，抑制基质钙化。相反，I型胶原、III型胶原、纤连蛋白以及骨桥蛋白等问质基质蛋白则促进平滑肌细胞的生长，同时增加 ERK 的磷酸化和细胞周期调控因子的表达。抑制与这些问质基质蛋白结合的整合素，足以阻断血小板源生长因子 (platelet-derived growth factor, PDGF )表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF ) 和碱性成纤维细胞生长子 (basic fibroblast growth factor, bFGF）引起的平滑肌细胞增殖，并减少体内平滑肌细胞的迁移和新生内膜形成。IV型胶原、I型胶原聚合物、蛋白聚糖和中膜弹性蛋白限制平滑肌细胞生长并促进收缩表型，而单体I型胶原则减少收缩基因的表达。
      细胞外基质成分受损是血管疾病发生、发展的因素之一。弹性蛋白和蛋白聚糖等细胞外基质成分在动脉粥样硬化过程中碎裂或发生生化特性改变。细胞外基质的化学修饰或酶促降解可能改变原始细胞外基质的特性，从而促进细胞外基质重塑和血管疾病的病理过程。细胞外基质的一个重要特征是，从细胞外基质蛋白分离出的许多细胞外基质子域（subdomains）都具有独立作用。因此，这些子域通常被称为基质因子，并具有相应的病理生理学功能。IV型胶原α₁、α₂ 、α₃链(血管生成抑制因子、血管能抑素、肿瘤抑素）、XV型胶原(网状内皮系统刺激素）和XVIII型胶原（内皮抑素）的非胶原区结构域片段都有阻止血管新生的抗血管生成活性。这些基质因子的产生直接影响血管生成，在胚胎发育中起重要生理作用，在肿瘤生长、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、静脉曲张和许多其他大小动静脉疾病中起着重要的病理作用。