血管气体信号分子

      近三十余年来，对NO及之后相继被发现的内源性气体分子一氧化碳、硫化氢和二氧化硫血管效应及其机制的深入研究，显著深化了血管生理调节及其血管损伤性疾病发病机制的研究进展。
一、气体信号分子的基本特征
      继内源性气体分子NO之后， CO、H2S和SO2相继被发现，以其与NO相似但又不完全相同的生物学特征和效应成为“气体信号分子家系”中的后来者。通过对这些气体信号分子特点的汇总，初步形成目前比较公认的气体信号分子的基本特征：①均为气体小分子；②可自由通透细胞膜，可通过膜受体非依赖的方式发挥生物学效应；③通过可调控的酶促反应内源性生成；④在生理状态下具有特定的调节作用；⑤其生物学效应可由细胞内第二信使介导，也可不经细胞内第二信使介导直接发挥作用，但一定有明确的细胞及分子靶点。
二、一氧化氮
      研究表明，NO广泛参与机体心血管、呼吸、神经、免疫等系统的生理及病理调节。
（一）血管组织一氧化氮的生成与代谢
      NO是一种特殊的小自由基分子，易溶于水和脂肪，透过生物膜在细胞内外自由弥散。一经产生，在形成部位迅速弥散，发挥作用。NO具有一个不成对的自由电子，化学性质极不稳定。在富氧的生理溶液中，可迅速氧化生成亚硝酸盐和硝酸盐。进入血液后，很快与血红蛋白结合，形成亚硝基血红蛋白，失去活性，阻止其在体内的作用。在生物体内，NO以S-亚硝基硫醇的形式储存和释放。在人体内的主要代谢产物为硝酸盐，形成的硝酸盐由肾排出。
（二）一氧化氮血管调节的生理学意义
      1. NO与血管舒缩功能调节及其机制
      其机制为：（1）作用于细胞膜，减少细胞外钙离子的内流；（2）作用于内质网，降低细胞内钙；（3）激活肌凝蛋白轻链磷酸酶活性，抑制肌凝蛋白轻链去磷酸化。
      2. NO与血管结构调节及其机制
有关NO参与血管结构调节的机制与其抑制血管平滑肌细胞增殖、调节血管平滑肌细胞凋亡及血管内皮细胞保护等效应有关。研究表明NO可通过sGC/cGMP依赖及非sGC/cGMP依赖两种途径调节血管平滑肌细胞周期，从而调节细胞增殖。研究表明，NO对细胞凋亡的调节作用，根据细胞的类型、细胞内及细胞外的氧化还原环境、NO产生的速度以及局部NO浓度不同而表现出促凋亡或抗凋亡的双重效应。
三、一氧化碳
      CO是一种无色无味的气体分子，在含碳化合物不完全燃烧过程中产生，其与氧气竞争性结合血红蛋白形成碳氧血红蛋白，降低血红蛋白的携氧能力，引起体内组织缺氧。众多研究表明，哺乳动物体内几乎所有的器官、组织、细胞都能合成和释放内源性CO，CO在体内各系统特别是心血管系统发挥重要的调节作用。
四、硫化氢
      H2S是一种无色、具有臭鸡蛋气味的气体，在自然界、食品、工业生产及汽车尾气中广泛存在，高浓度快速暴露可导致闪电样致死。20世纪90年代末，研究发现在哺乳动物体内含硫氨基酸代谢中可产生内源性H2S，随后发现其参与神经系统、循环系统、消化系统等机体多个系统生理功能的调节。
五、二氧化硫
      有关氨基酸代谢的生化研究表明，机体内以甲硫氨酸起始的含硫氨基酸代谢途径中经酶促反应可内源性生成SO2。近年来我们研究发现，在心血管系统可检测到内源性SO2生成体系，内源性SO2 在心血管生理及病理生理调节中发挥重要的作用。
六、气体信号分子与疾病
      进一步的研究揭示内源性气体信号分子在血管结构与功能的调节中发挥重要作用。在病理状态下，特别是机体受到致病因素刺激后，对内源性气体信号分子的生成与代谢可产生不同的影响，对其功能与生物学活性也可能产生损伤或增强效应。
（一）气体信号分子与高血压的形成机制
      1. NO与高血压的形成机制
       NO直接参与动脉血压与器官组织血流量的调节，基础状态下动脉血管内皮即可合成并释放NO，血液脉冲式流动及其对血管壁的剪切力是内皮细胞分泌基础NO的重要刺激因素，通过内皮细胞的压力感受器激活eNOS，促进NO释放，产生血管舒张，调节血压、血流量和流速；除直接作用外，NO可通过调节其他血管活性小分子间的生成参与高血压发生。
      2. CO与高血压的形成机制
      CO在体循环压力调节中也有重要作用，CO/HO体系异常是高血压发病机制中的重要环节，且在不同类型高血压中CO/HO体系的变化不同。
      3. H2S与高血压的形成机制
      内源性H2S生成不足是导致高血压的重要发病机制。
      4. SO2与高血压的形成机制
      内源性SO2体系下调是高血压和血管结构重构形成的重要发病机制之一，SO2可抑制高血压形成，缓解血管结构重构。
SO2 可抑制高血压大鼠主动脉平滑肌细胞增殖、诱导主动脉平滑肌细胞凋亡、减少血管胶原沉积、抑制内质网应激反应及舒张血管。
（二）气体信号分子与动脉粥样硬化的形成机制
      1. NO与动脉粥样硬化的形成机制
      近年有学者针对L-arg/NOS/NO途径提出了ADMA（非对称性二甲基精氨酸）/DDAH（二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶）系统，NO通路及ADMA/DDAH 系统在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要作用，它们与氧化应激、炎症、高血压、高血糖、高胆固醇血症等许多致动脉粥样硬化的危险因素紧密相关。ADMA浓度增高所造成的NOS活性抑制可能代表了所有心血管危险因子启动及加速动脉粥样硬化的一个共同通路，是动脉粥样硬化的一个独立危险因素。
      2. CO与动脉粥样硬化的形成机制
      CO抗动脉粥样硬化的机制可能与其促进内皮细胞活化、增殖及血管形成有关。
      3. H2S与动脉粥样硬化的形成机制
      内源性H2S生成不足是动脉粥样硬化形成的重要机制。
      关于内源性H2S在动脉粥样硬化形成中的调节作用及机制，主要有以下4方面：①血管内皮细胞保护效应；②抑制巨噬细胞趋化、炎症反应及其向泡沫细胞转化。③直接调节低密度脂蛋白的氧化修饰过程及oxLDL中的重要成分，发挥抗动脉粥样硬化作用。④其他机制：H2S对血管平滑肌细胞增殖及细胞外基质代谢的调节作用也是其发挥抗动脉粥样硬化作用的机制之一。
      4. SO2与动脉粥样硬化的形成机制
      ①SO2 主要作用于抗氧化酶SOD，可增强其活性及蛋白表达，抑制氧化应激损伤；②SO2 可保护血管内皮；③动脉粥样硬化发病中SO2 促进心脏和血管组织中内源性H2S生成。
（三）气体信号分子与血管钙化的形成机制
      血管钙化是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病血管病变、血管损伤、慢性肾病和衰老等普遍存在的共同病理表现。
      1. NO与血管钙化的形成机制
      NO通过激活cGMP通路，抑制转化生长因子β通路，抑制血管平滑肌细胞向成骨细胞转化；在瓣膜钙化的研究中也证实对猪主动脉瓣膜以sGC抑制剂孵育可加重瓣膜钙化。
      2. CO与血管钙化的形成机制
      HO1mRNA及蛋白表达减少，HO1活性降低，CO含量及cGMP含量显著降低，HO1抑制剂可加重血管钙化病变，而HO1激活剂可显著减轻血管病变，提示内源性HO1激活剂HO1/CO体系下调可能参与血管钙化的发生机制。
      3. H2S与血管钙化的形成机制
      内源性H2S生成不足是血管钙化的发生机制之一。H2S可抑制高磷诱导的细胞外基质钙沉积，抑制血管平滑肌细胞向成骨细胞转化，抑制磷酸盐摄取及钠依赖性磷酸共转运体-1表达，抑制CSE活性可阻断上述效应。
（四）气体信号分子与肺动脉高压的形成机制
      1. NO与肺动脉高压的形成机制
      NO可调节血管平滑肌细胞增殖和凋亡失衡以及抑制肺动脉胶原的过度堆积。
      2. CO与肺动脉高压的形成机制
      在低氧性肺动脉高压（HPH）形成过程中，CO/HO体系作为机体拮抗肺动脉高压的重要内源性防御体系呈双峰样激活。
HO1过表达可减轻慢性低氧刺激的肺部炎症，缓解肺动脉高压和肺血管重塑。
      3. H2S与肺动脉高压的形成机制
      内源性H2S可拮抗HPH，缓解肺血管结构重建，对其作用机制的研究发现，H2S可直接舒张肺血管、抑制低氧性肺动脉平滑肌细胞增殖、诱导低氧性肺动脉平滑肌细胞凋亡、抑制低氧性肺血管基质重塑、抑制促平滑肌细胞增殖因子尾加压素的合成。
      4. SO2与肺动脉高压
      内源性SO2生成受抑是低氧性肺动脉高压和肺血管结构重塑形成的重要机制，SO2 可显著拮抗HPH和肺血管重构。