蛋白质修饰与血管功能

      蛋白质翻译后修饰涉及多种化学修饰，是功能蛋白质组学中的主要内容。这些修饰可调节蛋白质的活性、稳定性、亚细胞定位以及与其他蛋白质、核酸、脂类和辅助因子的相互作用。人类蛋白质组随着各种刺激而发生变化，因此是动态的和多样的。其中，蛋白质的翻译后修饰是导致蛋白质组多样性的一个关键机制，而且是调控细胞活性的重要方式。
一、蛋白质翻译后修饰的概述
      蛋白质翻译后修饰（PTM），又称后转译修饰，是指在mRNA被翻译成蛋白质之后的各种加工修饰，使可能没有活性的前体蛋白质成为具有生物功能的成熟蛋白质。蛋白质翻译后修饰的类型有各种各样，一半颗氛围四种：化学修饰、N-端甲酰甲硫氨酸或甲硫氨酸的切除、二硫键的形成和剪切。
二、血管蛋白质翻译后修饰的主要类型
      血管蛋白质翻译后修饰的种类繁多，这些修饰可影响血管蛋白质的稳定性、亚细胞的定位及其功能。血管蛋白质翻译后修饰的主要类型包括磷酸化、泛素化、亚硝基化、糖基化、甲基化和乙酰化等等。
三、蛋白质翻译后修饰与血管功能
      蛋白质翻译后修饰影响着血管细胞蛋白质的构象、亚细胞定位、细胞内/间运输、稳定性及其活性，进而影响血管内皮功能和血管平滑肌功能。
（一）翻译后修饰与血管内皮功能
      血管内皮细胞在维持血管系统的稳态中发挥着极其重要的作用，蛋白质翻译后修饰能够影响血管内皮功能，例如蛋白磷酸化、酪氨酸硝基化、泛素化及乙酰化等都与内皮功能密切相关。有发现LKB1和PTEN的磷酸化能介导血栓素A₂受体（TXA₂ receptor,TP）活化，并导致内皮细胞胰岛素抗性，此外蛋白激酶Cζ（protein kinase C zeta,PKCζ）和LKB1的磷酸化可接到ONOO^－引起的内皮细胞凋亡。
（二）翻译后修饰与血管平滑肌细胞功能
      VSMC的功能，包括其增殖与迁移，以及收缩与舒张，都与动脉粥样硬化和血管再狭窄密切相关。蛋白质翻译后修饰广泛参与了VSMC的调节，核心组蛋白的修饰也参与调节VSMC的基因转录。
四、翻译后修饰与血管病变的发生、发展
      众所周知，动脉粥样硬化和再狭窄是常见的心血管病变和治疗难题。大量研究已表明，蛋白质翻译后修饰调节血管内皮功能，如生长分化、迁移和NO的释放等；翻译后修饰也严格调控血管平滑肌细胞功能，进而影响血管疾病的发生和发展。
(一)翻译后修饰与内皮功能障碍
      血管内皮功能障碍与心血管疾病，尤其是高血压、动脉粥样硬化及冠心病的发生和发展密切相关。血管内皮功能障碍包含以下几种病理状况：内皮血细胞抗凝血和抗炎性能的改变，受损血管的生长调节和血管重塑的失调。
1.巯基氧化及ONOO^－导致eNOS解偶联
      NO是维持血管内皮功能的一个最重要的因子，由NOS催化合成。在内皮细胞中，^.O2^－使NO迅速淬灭、失活，进而形成高活性的ONOO^－。因此，NOS产生NO的速率以及^.O2^－生成的速率决定着NO的生物活性。大量研究表明，NO生物活性的降低是由于正常释放NO的淬灭或者NOS活性的下降，因此NO的半衰期以及它的生物活性是由氧衍生的自由基决定。
2.酪氨酸硝基化和心血管疾病
      从化学的角度来看，单独NO或者^.O2^－都不是大多数生物分子的强氧化剂。最近的结果表明，NO与^.O2^－的反应产生强氧化剂分子ONOO^－，它在生理pH（pKa=6.8）下质子化形成过氧亚硝酸（ONOOH）。ONOO^－能够直接氧化巯基和硫醚，也能硝基化和羟化包括酪氨酸、色氨酸以及鸟嘌呤的芳香族基团。大量的实验研究已表明，血管内皮细胞功能完整性的维持有利于发挥强有力的抗动脉粥样硬化和抗血栓的作用。内皮损伤和功能障碍与一些已知的血管疾病相关。例如心血管疾病的危险因素，诸如高龄、高血压、吸烟及低高密度脂蛋白胆固醇与内皮功能障碍相关联。
（二）翻译后修饰影响动脉粥样硬化形成和血管钙化
      动脉粥样硬化是一种血管腔变窄的慢性炎症性病变，它涉及血管内皮细胞、巨噬细胞以及血管平滑肌细胞等的功能失调，这些细胞中的蛋白质翻译后修饰会影响动脉粥样硬化的形成和斑块的稳定性。动脉粥样硬化斑块中的VSMC表现明显的DNA损伤，这有可能引起VSMC衰老和凋亡。
（三）翻译后修饰与血管（再）狭窄及支架血栓
      血管再狭窄是经皮冠状动脉腔内成形术和支架植入术后的最突出问题。其主要机制是由于血管局部对机械损伤的过度愈合反应，包括早期血管弹性回缩、晚期血管负性重塑，使再狭窄率明显降低；但由于动脉壁损伤、血栓形成及炎性反应，刺激各种生长因子和炎性细胞因子产生，通过VSMC受体，使VSMC向内膜迁移、分裂/增殖并分泌基质，使新生内膜过度增生，导致血管再狭窄。
（四）血管生物学中翻译后修饰的研究展望
1. 不同种翻译后修饰的相互作用
      细胞中许多蛋白质的生物功能正是通过动态的蛋白质翻译后修饰来调控的，同一种蛋白质的不同种修饰在不同时间及空间的变化及其相互作用，以及不同蛋白质的多种修饰及其相互作用会显著影响细胞的分化命运和功能。
2.新型翻译后修饰及其功能
      蛋白酶体通常催化依赖于ATP和多聚泛素化的蛋白质降解。我们也发现AMPK可通过P53的乙酰化调节其蛋白酶体介导的降解和稳定性。
      蛋白质翻译后修饰的分析对于心血管疾病、癌症和糖尿病的研究来说特别重要。蛋白质翻译后修饰研究将成为寻找心血管疾病分子标志物和药物靶标最有效的方法之一。