血管新生

      结构完整、功能正常的血管网络的形成是组织器官发育、生长和维护的一个基本过程。血管形成主要是通过以下三种基本过程实现，即血管发生( vasculogenesis )、血管新生( angiogenesis)和动脉生成( arteriogenesis )。其中，血管新生涉及众多生理、病理过程，与重大疾病(如肿瘤和糖尿病) 密切相关，已经成为新药靶点，从而进行了广泛研究。
一、血管新生过程
      血管新生是在原有血管结构基础上长出新血管的过程，在胚胎期和成体都可以发生。无论在胚胎，还是在成体，血管新生都是从现有血管结构基础上开始的一系列连续而有序的过程。新产生的血管一般要经过一个成熟( maturation )、重塑( remodeling) 的过程，才能逐渐形成稳定的血管结构，与原有血管网络形成一体。
（一）血管新生的方式
      按生长、扩散的方式，血管新生可以分为出芽式（sprouting）和内填式（intussusception）两种。
（二）新生血管的重塑
      通过血管新生所建立的血管网络管径细小，一般在5~8μm，由于缺乏完整的中膜结构而显得薄弱，通透性高，需要再经过一个重塑过程：即有些血管分支获得稳定，另一些分支则出现萎缩( regression )。前者是随着细胞外基底膜的形成，成纤维细胞、特别是周细胞的招募而使得血管分支变得稳定( stabilizing ); 后者由于缺乏血流或者白细胞黏附而触发细胞凋亡，导致管腔萎缩，出现血管分支的修剪( pruning )。近年来发现，血管重塑过程中的稳定与修剪两个方面存在相互作用。
二、血管新生的调控机制
      机体内存在血管新生的促进因素和抑制因素。由于正常状态下血管细胞处于静息状态，两种因素之间的动态平衡偏向于抑制血管新生。一旦身体需要(如女性生理周期、创伤愈合等)，内皮细胞可以迅速脱离静息状态，呈现快速增殖、迁移等血管新生反应，从而增加机体的供血供氧，或促进组织的损伤修复。血管新生也可以被各种病理因素(缺血、缺氧、炎症、肿瘤等)所激活，反过来会促进疾病的发生与发展，从而加重病情。可见，血管新生是一个多因素、多细胞、多步骤的复杂过程，它的调控必然也是一个多位点、多层次、多阶段的动态系统。
(一) 血管新生促进因子和抑制因子
      随着内皮细胞培养技术和血管新生研究方法的建立以及分子生物学的发展，已经陆续发现了多种血管新生促进因子和抑制因子。
      1.血管新生促进因子
      血管新生促进因子包括以下几种类型:（1）以血管细胞为主要靶点的生长因子，如VEGF、胎盘生长因子( placental growth factor，PIGF )等；（2）有多细胞靶点的生长因子，如成纤维细胞生长因子(FGF )、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)；（3）细胞因子，如粒细胞集落刺激因子( granulocyte clony-timulating factor，G-CSF )，如白介素1β(interleukin 1β )、白介素6 (interleukin 6 )等；（4）作用于血管新生其他环节的分子，如基质降解酶类等； （5）血管活性物质，如血管活性肽(内皮素1,endotein 1)、血管缓激肽( bradyinin,BK )、前列腺索(rotaglandin PG )、一氧化氮。血管新生常需多种因子的协同参与，参与其各个环节的调节。
      2.血管新生抑制因子
      血管新生抑制因子依其来源、作用靶点的差别，也可以分为几种类型，但体内常需多种因子共同参与血管新生的调节，作用于血管新生的各个环节。其中具代表性有：（1）凝血栓蛋白(thrombospondin，TSP)：包括TSP1、TSP2；（2）干扰素( interferon，IFN ): 包括IFNa、IFNB；（3）血管抑素(angiostatin )；（4）内皮抑素(endostatin )；（5）肿瘤抑素( tumstatin )；（6）色素上皮衍生因子(piment epithelium-derived factor，PEDF)；（7）血管内皮细胞抑制因子(vascular endothelial cell growth inhibitor，VEGI)；（8）基质降解酶类抑制剂: 包括抑制金属蛋白酶活性的组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase,TIMP )和抑制纤溶酶原激活剂活性的纤溶酶原激活抑制剂（plasminogen activitor inhibitor，PAI），以上都是内源性大分子类血管新生抑制因子。迄今也陆续发现了一些内源性小分子抑制因子，包括细胞因子(如白介素4、白介素12等)、纤维蛋白原(fibrinogen) 降解片断[如血管抑肽(alphastatin )]、血小板源肽[如血小板因子4( PF4 )] 等，其作用及其机制与上述大分子类血管新生抑制因子相似。
（二）血管新生中的信号通路
      血管内皮感知环境的各种理化刺激(如缺氧、剪切力、生长因子、细胞因子、基底膜分子等)，经过一定的信号转导途径，开始细胞增殖、基底膜分解、迁移、分化、抗凋亡等血管新生反应。虽然具体的信号转导途径取决于血管新生信号的种类及其细胞膜上特异受体接受、处理信号的方式，但也存在一些共享的基本信号通路。血管细胞存在相对独特的信号系统，对于血管新生信号的过程起到不可或缺的作用。
      信号通路主要包括以下：1.MAPK 通路，MAPK激酶介导的信号转导是调节血管内皮细胞增殖的主要通路。2.Akt 通路，Akt 激酶介导的信号转导是调节内皮细胞存活的主要通路。3.小G 蛋白通路，小G 蛋白( small guanosine nucleotide-binding protein )家族成员( RhoA、Rac 及Cdc42) 介导的信号转导是内皮细胞迁移的重要通路。4.Wnt、Notch 信号转导，Wnt 和Notch 两个信号系统之间的协调效应对于新生血管的分化和重塑起重要作用。5.导向分子( Eph、Plexin D1、ROBO、Neuropilin )信号转导，与神经元的出芽、轴突导向( guidance )相似，血管出芽生长也需要导向分子信号系统(配体/受体)Ephrin/Eph、Semaphorin/ Plexin D1、Sli/ROBO 等。6.血管生物力学信号转导系统，血管细胞存在感知血流剪切力、管腔内压及牵拉力的机械信号转导( mechanotransduction)系统。
      上述这些信号转导系统在下游可以发生一定的整合作用，包括激活一些共同的效应分子。不少血管新生促进因子如一些血管生长因子(如VEGF、HGFF等)、血流剪切力等都可以通过激活内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS )，所产生的NO通过多个环节对血管新生起调节作用。此外，进来的研究显示microRNA在血管新生中起到重要的调节作用。
三、生理性与病理性的血管新生
      在正常生理状态下，血管内皮细胞绝大多处于静息状态，更新率低达0.01% ~0.14%，只有在特殊生理情况(如女性生理周期等) 下才会出现血管新生。在病理状态下，各种刺激可以使内皮细胞迅速脱离静息状态，呈现快速增殖及抗凋亡、迁移等血管新生反应。适度的血管新生可以满足机体供血供氧的需要，促进损伤修复，如果不足则会导致机体损伤，出现损伤修复的延迟;相反，过度血管新生也会加重许多疾病的发生发展。
（一）生理性血管新生
      生理性血管新生为适应生理需要或修复创伤时产生，新生的血管分布有规律，通透性正常，血管新生会随着生理状态的完结或伤口的愈合而中止。主要存在女性生理周期和创伤愈合过程中。
（二）病理性血管新生
      病理性血管新生对于疾病的发生、发展起推波助澜作用，时间较长，甚至始终与疾病相伴。病理性的新生血管往往分布没有规律，分支也不规则，渗透性高。与血管新生关系最为密切的疾病主要有：1.肿瘤，肿瘤是病理性血管新生研究及涉及最多的一种疾病，肿瘤关联的血管新生过程复杂，机制多样。2.糖尿病性视网膜病变，糖尿病性视网膜病变是糖尿病较为常见且严重的并发症，血管新生被认为是重要的病理改变之一。3.炎症，炎症反应是许多疾病的共同基础，血管新生反应在炎症过程中起关键作用。