血管衰老

      血管衰老是指血管的结构与功能随着年龄的增加而发生退行性改变的过程。衰老过程中，血管会出现一系列形态和功能的变化。血管结构的异质性很大，不同个体和同一个体的不同部位血管的衰老特征不完全一致。遗传、内分泌、代谢以及外环境等多种因素对血管衰老有重要影响。
一、血管衰老的基本特征   
（一）血管衰老的组织和细胞形态学特征
      正常状态的血管柔韧而富有弹性，适合机体血液运输的基本需要。随着年龄的增长，血管在形态、结构上表现出以下特征和改变：①血管的直径和内中膜层厚度( intima media thickness，IMT) 增加；②血管密度和数量明显减少，毛细血管疏松；③小动脉粥样硬化；④血管钙化、胶原纤维增加，弹力纤维逐渐变得杂乱、稀疏、断裂；⑤胞外基质黏多糖沉积增加，晚期糖基化终末产物( advanced glycation-end-product，AGE )的积累增加；⑥血管相关细胞如内皮细胞、平滑肌细胞形态学异常，出现细胞扁平，细胞核体积增大，核染色质浓缩，线粒体和内质网数量明显减少等。
（二）血管衰老的功能特征
      衰老血管在功能上主要表现为：①弹性动脉僵硬度增加，顺应性和弹性降低；②平滑肌细胞对刺激因子反应性增强；③血管内皮的分泌功能，如分泌血管新生因子、血管舒张或收缩因子等能力降低或异常；④内皮的通透性增加; ⑤血管内皮对神经体液因子等刺激的反应异常(舒张功能降低等)。
二、血管衰老的分子机制
      血管衰老是血管组成细胞( 内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞) 衰老的综合效应。与其他细胞的衰老一样，血管组成细胞的衰老也是随着时间的进行，细胞中一个程序化的过程。
（一）血管衰老相关基因时空有序表达对血管衰老进程的调节  
      发现血管衰老相关基因需要多重组学的合研究。通过转录组学( transcripto- mics )、蛋白质组学(proteomics) 以及表观遗传组学(epigenomics) 研究，分别检测衰老不同时期的基因表达谱、蛋白质水平以及表观遗传改变，初步确定衰老相关基因。这些初步确定的衰老相关基因需要进一步功能研究以确定它们与衰老的因过关系。目前一些达成共识的随血管衰老表达明显改变的基因及功能有：①一氧化氮（NO）代谢相关基因；②炎症相关基因；③生长因子相关基因；④细胞周期调控基因；⑤胶原及相关代谢基因；⑥离子通道相关基因。除了上述参与血管衰老编程的基因外，还有许多其他基因可能参与该过程，比如血管紧张素系统相关基因血管紧张束I转换酶( angiotensin I converting enzyme，ACE )、血管紧张素II(angiotensin II，Ang II )、促凋亡相关基因TNFα、TNFβ、Caspase9等随衰老上调等。
（二）个体衰老相关基因参与调节血管的功能与衰老
      上述衰老相关基因在序列上的改变(突变或功能多态性)会影响它们有序开关进而对个体衰老的进程产生影响。许多与个体衰老相关的基因对血管的功能具有重要的调节作用。因此，通过基因组学的方法，比较“长寿群体”或“早衰群体”与“普通群体”之间存在的遗传变异，也是发现衰老相关基因的重要手段。迄今，已发现APOE、SIRT1、FOXO1A、FOXO3A、AMPK、P53、Klotho、ADRB2、LaminA 等基因的突变或功能多态性与寿命(个体衰老) 的控制有密切关系。这些基因与血管功能或相关疾病的发生有密切联系。
（三）细胞周期调节基因对血管组成细胞功能和衰老的影响
      对复制型衰老而言，细胞周期停滞是细胞衰老的重要环节。细胞周期蛋白(cyclin )和细胞周期蛋白依赖性激酶( cyclin-dependent kinase，CDK )形成的系列复合物对细胞周期起重要的调控作用。已发现多种CDK 和Cyclin 基因，他价在细胞周期的不同阶段发挥各自的功能。
（四）表观遗传学与血管衰老
      早在1975 年，人们就发现了表观遗传学在衰老调控中的作用。全基因组的甲基化分析发现一些特异的DNA 甲基化模式与衰老相关，并且他们在物理距离上靠近那些参与DNA 结合或基因转录调控的基因。另一方面，不同组织的全基因组miRNA 表达谱分析发现很多miRNA 表达水平随衰老变化，其中某些miRNA 已通过功能分析被证实参与衰老进程调控。
（五）体液因子影响血管衰老的分子机制
      作用于血管的体液因子可以通过调节血管功能、血液流动性与黏附性、调节凝血和纤溶之间的平衡以及血管壁损伤修复等影响血管组成细胞衰老相关表型。包括：内皮源性舒张因子（一氧化氮NO、缓激肽、前列环素、内皮衍生超级化因子等）、内皮源性收缩因子（内皮素、血管紧张素II )）、趋化因子、激素、自由基、同型半胱氨酸等因素对血管组成细胞衰老的影响。
（六）机械张力及血液流变学与血管衰老
      血管的机械牵张主要包括血管内流体静力所产生的压力、血管细胞间的连接在血管舒缩运动过程中产生的拉伸应力，以及血液流动所产生的剪切力。多个研究发现，血流的剪切应力可以影响内皮细胞的形态。适当范围的层流剪切力和拉伸应力对维持内皮细胞和血管正常功能是非常重要的，其可刺激内皮细胞释放多种生物活性物质。但是，长期的层流剪切力和拉伸应力会使动脉内膜增厚，血管衰老相关表型出现。
      血液的黏滞性和凝固性上升会使动脉壁上血小板的黏附和聚集作用增强，局部动脉壁的压力加大，促使血栓性疾病形成，促进血管衰老进程。还有研究发现红细胞变形能力下降是引起衰老的诱因之一。大多数中老年人的血红细胞除了其变形能力明显下降外，往往呈现干瘪、聚集成串、变异略形等脱水衰老的状况，导致其很难流过人体组织器官的毛细血管和末端部位。这一方面导致血流阻力增加，血液黏度上升，促进血管衰老。另一方面也会导致人体器官和组织细胞的氧气和养分供应不足，体内和血液中废物和毒素无法正常代谢，进而造成人体组织和器官种种衰老和病变现象的产生。
三、血管衰老的修复与干预
      血管衰老是可以被干预的。参与该过程的内源因素主要与干细胞相关，包括内皮祖细胞等专能干细胞以及间充质干细胞等多能干细胞。除这些内源因素外，药物、饮食、运动等外源因素同样也可以干预血管衰老进程。
四、血管衰老与老年疾病
      血管衰老在众多常见老年疾病(如高血压、动脉粥样硬化性疾病等) 的发生和发展过程中都起重要作用。另一方面，老年疾病的病理过程也影响了血管衰老的进程。
（一）血管的整体衰老和高血压
      高血压是老年人群中常见的一种疾病，是血管整体衰老的重要表现。高血压是心脑血管疾病和肾相关疾病的危险因素，严重威胁老年人群健康。通常，血压中的收缩压随年龄的增加而上升，对老年高血压而言，血管弹性降低、僵硬度增加、血管内膜增厚和动脉粥样硬化是老年人收缩期高血压的主要原因。在心舒张期，因为血管硬化造成的周围血管阻力过高会使舒张压升高，而同时，动脉血管弹性回缩减弱又导致舒张压降低。所以，绝大部分高血压病例收缩压升高而舒张压可能升高、降低或不变。在基因层面，衰老相关基因与高血压关系密切。衰老抑制基因Klotho 对血压具有重要的调节作用，它可以通过调节NO 的合成与释放来调节血管管径，进而影响血压；Klotho蛋白可作为循环体液因子上调内皮细胞中第二信使CAMP的表达；重组Klotho蛋白能增加人脐静脉内皮细胞血管紧张素转换酶的活性；过表达Klotho基因可通过减少超氧化物的生成阻止自发性高血压的进展，减轻高血压造成的肾损伤；群体遗传分析发现Klotho 基因与高血压相关。
（二）血管的局部衰老和动脉粥样硬化性疾病
      动脉粥样硬化性疾病是血管局部衰老的重要表现。动脉粥样硬化可致冠心病、缺血性脑卒中、周围血管疾病、老年痴呆、老年性耳聋等。血管局部损伤、有害物质局部积累以及内皮不均一老化都可能导致血管的局部衰老，进而导致内皮细胞功能障碍，单核细胞和内皮细胞的相互作用增强，EPC减少，导致动脉粥样硬化。研究发现，和正常组织来源的细胞相比，来源于粥样斑块的血管细胞在体外生长受到抑制并且具有衰老的表型，说明血管及相关细胞的衰老是动脉粥样硬化的重要影响因素。
（三）病理因素对血管衰老的影响
      上述众多血管相关疾病与血管衰老的关系并不是单向的，在血管衰老状态影响疾病发生发展的同时，疾病也会反过来影响血管衰老进程。比如高血压会引起动脉硬化，其机制一方面可能是血管的自身保护，以更好地适应增加的管壁张力; 另一方面是高血压引起的血管损伤反应。
      血管的衰老是由血管组成细胞的遗传编程决定并受内外环境影响的生物学过程。血管衰老使血管容易受损和修复困难，因此血管衰老是多种老年性心脑血管疾病的共同基础。干预血管衰老这个公共靶点，可能是延缓老年性心脑血管疾病发生的另一条途径。