血管与炎症

      炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因而心血管反应是其子应激所引起的防御反应，中心环节。根据持续时间不同，炎症可以分为急性炎症和慢性炎症。
一、血管病变中的炎症起始因素
      在血管病变中，多种因素都会诱发炎症反应，而这些诱发因素又往往是血管病变发生的始动因素。这些起始因素归纳起来主要存在于以下三个方面:糖脂代谢异常、肾素/ 血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）紊乱以及血流动力学的改变。糖脂代谢异常造成的过高的血糖和血脂水平不仅会引起血管局部的炎症反应，还会造成全身的慢性炎症，从而加重血管病变；RAS 系统会在多个方面作用于血管，包括影响管壁通透性、促进炎症细胞浸润以及诱导活性氧释放等，激发血管的炎症反应；在多种血管疾病中存在血流动力学的改变，比如动月永张样硬化斑块存在时血流形态发生变化以及高血压或者血管移植时会发生机械牵张力的改变。这些因素都在炎症反应中发挥重要的始动作用。
二、血管病变中参与炎症反应的细胞
      血管管壁中的固有细胞主要包括内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞及一些干细胞或前体细胞，它们都不同程度地参与了血管炎症病变的过程。此外，循环中来源的白细胞，包括单核细胞、粒细胞等以及血小板，在刺激下会黏附和浸润血管管壁，激发和放大炎症。
三、血管病变中炎症介质
      炎症介质是指介导炎症反应的生物活性物质。在急性炎症反应中，有些致炎因子可直接损伤内皮，引起血管通透性升高，但许多致炎因子并不直接损伤局部组织，而主要是通过内源性化学因子的作用导致炎症。血管病变中涉及的炎症介质一部分是由局部的细胞分泌释放的，另外一部分是由体液来源作用到局部的。细胞分泌的炎症介质主要包括细胞因子、趋化因子、活性氧代谢产物，而体液来源的炎症介质主要包括激肱系统、凝血系统和补体系统。
（一）细胞因子
     细胞因子(cytokine) 是由各种免疫细胞和血管细胞产生的多种的可溶性短效应蛋白、糖蛋白和多肽组成。从皮摩尔级到毫微摩尔级浓度的细胞因子可以激活特异性的受体，进而调控许多细胞和组织的功能。不同类型的细胞可以分泌相同的细胞因子，而单一的细胞因子可以作用于多种类型的细胞，其产生的多种生物活性取决于细胞的类型、时机和环境。一般来说，细胞因子可以分为以下几类: 肿瘤坏死因子类(tumor necrosis factor,TNF )、白介素( interleukin,IL )、淋巴因子、干扰素(interferon,IFN)、集落刺激因子( colony stimulating factor,CSF)、转化生长因子( transforming growthfactor,TGF) 和趋化因子等。根据其细胞来源，细胞因子可分为I型细胞因子，由Th1细胞产生，包括IL2、IL12、IFN y 和TNFB1等。II 型细胞因子由Th2 细胞产生，包括IL4、IL5、IL6、IL10和IL13 等。
      炎症刺激诱导的细胞因子主要由巨噬细胞和辅助性T (Th )细胞产生，但也可以由其他炎症细胞、血管细胞和脂肪细胞产生。巨噬细胞是产生细胞因子的主要来源，可以产生促炎细胞因子TNFα、IL1、IL6、IL12、IL15、IL18 和IL32,也产生抑炎细胞因子IL10 和TGFB。T细胞分泌许多细胞因子，如IFNy 和IL4。血管细胞既可以产生细胞因子，又可作为细胞因子的效应细胞，如内皮细胞产生IL1a 和L1,而平滑肌细胞产生TNFa、IL1a 和IL1。
      细胞因子受体超家族由多种胞外结构相同而胞质域不同的蛋白组成，包括血细胞生成素受体、IFN 受体、TNF受体和趋化因子受体。
（二）趋化因子
      一系列临床和实验性研究表明，趋化因子(chemokine) 和趋化因子受体在招募白细胞至血管病变部位中发挥关键作用。趋化因子是由一群结构相似的具有趋化性的细胞因子组成，根据前两个半胱氨酸的位置分为几个亚群(CC、CXC、CX3C )。MCP1(也称为CCL2 )通过其受体CCR2 在招募单核细胞至动脉粥样斑块的过程中发挥重要作用，并在动脉损伤后内膜增生的形成中发挥作用。CCL5 可以表达于多种类型细胞，包括单核/ 巨噬细胞、T 淋巴细胞和平滑肌细胞，参与单核/巨噬细胞和T 淋巴细胞的捕获以及跨内膜转运。CCL5 可以与多个受体结合，包括CCR1和CCR5,不同受体介导不同的生物学效应。研究表明CCR5 敲除可以防止动脉损伤后新生内膜的形成，而CCR1敲除不影响新生内膜的形成。
      CXC 趋化因子家族中的CXC1和CXCL8可以结合和激活CXCR2受体，在动脉粥样病变中的单核/巨噬细胞中检测到这些因子的表达。CX3CL1是一个可以与细胞膜结合的结构独特的趋化因子，其跨膜蛋白部分可以作为单核细胞和T细胞的有效黏附分子，其可溶性部分具有趋化功能，CX3CR1是其唯一的受体。
（三）粘附分子
      血管病变时，黏附分子和趋化因子在招募炎症细胞至血管组织扮演重要角色。血管黏附因子包括L-选择素、E-选择素和P-选择素、VCAM 1、ICAM1、PECAM1以及Integrin 等。
（四）补体系统
      补体系统( complement system) 由膜表面的调节蛋白和受体，以及大量的与多种细胞和介质免疫反应相关的血浆蛋白组成。在不同的病理过程中，他们之间的关联不太相同，并且出现在不同的免疫反应阶段。补体系统具有广泛的作用和激活机制，是先天免疫中的核心成分，同时也参与调节适应性反应。组织损伤是触发固有免疫和炎症反应的起始信号，它能激活包括补体系统在内的多条级联信号系统，从而最终改变血管微环境。多种细胞表面的补体系统受体和补体激活过程中产生的过敏毒素相互作用，调节炎症反应的过程。
（五）活性氧类
      血管病变时，激活的血管内皮和免疫系统组分会释放大量的ROS。NADPH 氧化酶是血管系统ROS 主要来源之一，可以受到多种因素(如胰岛素、血管紧张素II 等)的激活。增加的ROS影响血管病变的各个方面。首先ROS 减少一氧化氮的含量，从而导致血管内皮细胞功能失活。其次，ROS 诱导黏附因子VCAM1和ICAM1的表达上调，进而导致病变部位炎症细胞的聚集。最后，ROS 可以诱导各种生长因子的表达以及激活压力信号通路(如JNK 通路等)，这些将引起血管平滑肌细胞的增殖。