动脉粥样硬化

      动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)的主要病变特征是指动脉某些部位的内膜下有脂质沉积，同时有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，并发展形成AS性斑块(atherosclerosis plaque)。斑块部位的动脉壁增厚、变硬、斑块内部组织坏死后与沉积的脂质结合形成粥样物质，故称粥样硬化。粥样硬化是动脉硬化最重要的病理分型。此外，动脉硬化还包括细小动脉硬化和Monckeberg型中膜钙化。
 一、动脉壁的结构与功能
      除毛细血管和毛细淋巴管以外，血管壁从管腔面向外一般依次为内膜，中膜和外膜。内膜(tunica intima)是管壁的最内层，由内皮、内皮下层、内弹性膜组成。内皮下层位于内皮之外，为较薄的疏松结缔组织，内含少量平滑肌纤维。内弹性膜由弹性蛋白构成，呈波浪状，有许多小孔，可作为内、中膜的分界线，中膜(tunica media)位于内膜和外膜之间，主要由10 ~ 40层平滑肌组成，平滑肌之间有少量弹性纤维和胶原纤维。平滑肌纤维的舒缩控制管径的大小，调节器官的血流量。外膜(tunica adventitia)由疏松结缔组织组成，其中含螺旋状或纵向分布的弹性纤维和胶原纤维。外膜厚度与中膜相近，在外膜与中膜交界处有外弹性膜相隔，外膜中有小血管，淋巴管神经分布。
二、动脉粥样硬化的危险因素
      AS的确切病因不明，大量流行病学资料表明与动脉粥样硬化的发生有明显统计学关系的主要危险因素包括血脂代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、半胱氨酸以及遗传因素等。
三、动脉粥样硬化的病理特点
      AS斑块从开始发生至发展成熟是一个渐进的缓慢过程，需经过10~15年的时间。目前其发生发展过程中的具体事实，也即形态学的变化基本清楚，但对发生这些现象的机制则尚未完全阐明。
AS斑块的发展过程大致如下:由于血浆脂质水平较高和(或)动脉内皮发生了某种变化，血浆脂质进入动脉内膜并沉积在内膜间隙。此时血流中的单核细胞( monocyte )易与内皮细胞发生黏附，并通过内皮细胞间隙跨过内皮，进入内皮下，其功能也发生了变化，能摄取内皮下沉积的脂质而转化成巨噬细胞( macrophage )，后者又通过其细胞膜上的清道夫受体( scavenger receptor, SR)摄入大量脂质而形成泡沫细胞 ( foam cell )。此时AS斑块已开始形成,表现为初起的脂质条纹，这种脂质条纹已是光镜和肉眼可见的，内含大量泡沫细胞，但还是可逆的。此阶段也可见到胶样隆起( gelatinous elevation )，是脂质条纹的进一步发展,也可见到附壁微血栓 ( microthrombi )。
      进一步的发展是血管平滑肌细胞( smooth muscle cell, SMC )受到沉积脂质的影响，以及斑块局部产生的细胞因子和生长因子的影响开始增殖，并向内膜方向迁移，同时SMC本身也能摄入脂质而转化成泡沫细胞。SMC的增殖使动脉壁变厚并可发生纤维化，像斑块便趋于成熟。成熟的斑块含有大量脂质，泡沫细胞，淋巴细胞，增殖的平滑肌细胞，以及基质成分(包括胶原、弹力蛋白、糖蛋白及蛋白聚糖等)。一般的斑块上有内皮覆盖，斑块较大时表面可出现裂隙或溃疡，可继发血栓形成，而造成该血管支配部位的缺血，梗死。若血栓形成发生在冠状动脉内则致心肌梗死。
      根据动脉硬化发展程度及进程可分为四期，即作为早期病变(包括脂纹形成)，稳定斑块形成，脆性斑块形成以及斑块的破裂和血栓形成。
四、动脉粥样硬化斑块形成机制
（一）血管内皮细胞的损伤与动脉粥样硬化
      血管内皮的损伤及功能改变是AS的开端。动脉粥样硬化的危险因素多数都可造成血管内皮的损伤，其可能的机制包括:高ox-LDL血症；自由基(如活性氧、活性氧、活性氧)造成的损伤；遗传因子的异常;高半胱氨酸血症；感染因素(如肺炎衣原体或疱疹病毒)；血液涡流造成的剪切力应激或内源性的炎症因子如细胞因子等。
（二）血浆脂蛋白的浸润与动脉粥样硬化
      研究已经肯定AS斑块的发生与血浆脂质超过正常水平，尤其是高胆固醇血症有关。对AS斑块成分的分析表明，斑块中80%的脂质由单核/巨噬细胞摄取，并存在于其进一步转化成的泡沫细胞中。其余的20%存在于摄取脂质的平滑肌细胞、内皮细胞、增生的平滑肌细胞及细胞外基质中。对泡沫细胞中胆固醇的分析得知，其主要是以胆固醇酯的形式存在，并主要来源于血浆脂蛋白中的LDL。正常生理情况下， LDL通过与LDL受体结合可以相对自由地出入动脉内膜。当血浆LDL水平升高时，动脉内膜受高LDL或还有其他因素的作用，可产生氧自由基及其他代谢产物，而使进入内皮的LDL发生氧化，成为oxLDL, oxLDL抑制其本身与受体结合，抑制巨噬细胞移动，因而不能像正常LDL那样移出内膜或被巨噬细胞所清除，结果便大量沉积在内膜下。沉积的oxLDL可以改变内皮细胞表面分子，导致内皮通透性增加和内皮功能损伤，使LDL向动脉内膜下的迁移进一步增加。此外， oxLDL还促使内皮细胞产生白介素6 ( interleukin6, IL6 )、肿瘤坏死因子a ( tumor necrosis factora, TNFa )，并促进血管细胞黏附分子1 ( vascular cell adhesion moleculel.VCAM1)的大量产生，而使血流中的单核细胞与内皮细胞黏附并大量进入内皮下，摄取脂质并转化成巨噬细胞，后者进一步摄入脂质而转化为泡沫细胞，粥样斑块进一步发展增大。
（三）泡沫细胞的形成与动脉粥样硬化
      单核细胞通过内皮并向内皮下迁移过程，受到oxLDL、自由基、细胞因子等的作用，单核细胞本身也被活化，开始摄取脂质，部分转化为巨噬细胞，二者均通过细胞上的清道夫受体大量摄入脂质。单核/巨噬细胞上的清道夫受体不存在下调作用，故对脂质的摄取几乎是无限的，脂质充满细胞时成为泡沫细胞(foam cell )。在AS形成过程中，巨噬泡沫细胞的形成起核心作用。
（四）炎症因子与动脉粥样硬化
      各类炎症因子包括：趋化因子、黏附因子、细胞因子、Toll样受体以及过氧化物酶体在AS斑块的形成过程中发挥着重要的作用。
（五）氧化应激与动脉粥样硬化
      ROS参与了AS从脂纹的形成到斑块的不稳定和破裂的整个过程。ROS的主要来源是NADPH氧化酶( NADPH oxidase, NOX )。NOX与细胞的增殖、迁移、凋亡、坏死，脂质氧化，血管新生等均密切相关。NOX的抑制是一把双刃剑，一方面可以显著延缓AS的进程，另一方面可影响SMC的增殖和MMP的活性，导致斑块的不稳定和破裂。NO除了是著名的血管舒张物质外还具有多方面的抗AS活性。HO1是新型的抗炎、细胞保护物质，实验证明其对AS具有保护作用。
（六）各种细胞与动脉粥样硬化
      平滑肌细胞在作为形成过程中作用复杂，包括基质合成增加，多种蛋白酶产生,改变血管收缩力等，其中平滑肌细胞的增殖和凋亡在内膜增厚，像或再狭窄斑块形成等过程中起主要作用。血小板在血栓形成过程中起重要作用，其黏附于损伤的血管表面，形成血小板凝块，进一步形成纤维成分为主的白血栓。单核巨噬细胞的激活导致炎症反应，引起多种慢性炎症性疾病，包括AS。
五、动脉粥样硬化斑块的消退
      AS病变或已形成的动脉粥样斑块能否消退，这是长期以来人们希望得到解答的问题。半个多世纪以来，大量研究资料证明经过饮食控制和(或)药物治疗可以延缓或中止病变的发展，甚至可以使病变逆转和消退。近十多年来不少动物实验报道肯定斑块可以消退的事实，对人类动脉粥样斑块的消退问题也作了肯定性的回答。
      动脉粥样斑块可以消退的证据主要来自三方面的研究:1人类作为流行病学与病理学研究；2动物学实验的研究；3近期对人的动脉造影的研究。目前认为非人类灵长类和猪一样的模拟最类似人类的病变，其消退过程也最符合人类的情况，家兔的病变则较难消退。