调节血管舒张的因素（二）
血管张力的控制是收缩与舒张的动态平衡，在很多不同的血管即使在“静息 ”条件下，其张力代表着内源性收缩与舒张物质的合力。机体主要通过神经调节、内皮源性舒张因子、扩血管激素及脂肪细胞因子的生成和释放等机制来调节血管的舒张功能。
三、扩血管激素
（一）心房钠尿肽
心房钠尿肽 (atrial ntriuretic pepide, ANP)是由心房肌等多种组织合成和释放的一类多肽，心房壁受牵拉可引起 ANP 释放。ANP 主要作用于肾，抑制 Na+的重吸收，使肾排钠和排水增多，发挥利钠和利尿的作用。ANP 通过其受体作用于细胞膜上的鸟苷酸环化酶，以血管平滑肌细胞内的环鸟苷酸作为第二信使而发挥舒张血管的效应。ANP 还能抑制肾近球细胞释放肾素，抑制肾上腺球状带细胞释放醛固酮；在脑内，ANP可抑制血管紧张素的释放，导致体内细胞外液量减少，血压降低。此外，ANP 还具有对抗肾素-血管紧张素系统(RAS)、内皮素和交感系统等的缩血管作用，从而在血管张力的调节中发挥重要的作用。
（二)血管活性肠多肽
血管活性肠多肽（VIP）是由 28 个氨基酸组成的强碱性神经肽，分子量为3 300 000，由肠黏膜、胰腺和下丘脑的视交叉上核合成。它具有广泛的生物作用，可影响心血管、胃肠道和呼吸系统，并具有神经保护作用。它可与特定的受体结合，半衰期大约2分钟。VIP 可直接作用于平滑肌舒张血管。研究发现，在血管内皮细胞表面存在VIP受体，提示 VIP 可作用于内皮细胞参与对血管功能的调节，VIP还能够抑制内皮素的产生，从而减低血管的收缩。
（三)降钙素基因相关肽
降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP）是1982年由 Rosenfeld 等人通过分子生物学技术发现并定义的，是由37个氨基酸组成的含有一对二硫键的具有多种生物学活性的小分子神经多肽。它广泛分布于心血管系统内，具有正性变时和变力作用，是体内存在的一种最强大的血管舒张剂。CGRP 包括α和β两种亚型，分别由 α-CGRP 与β-CGRP 基因编码。CGRP 的合成与释放受多种因素调节，辣椒素受体 1 ( capsaicin receptor 1, VR1 ) 是调节 CGRP合成与释放的关键受体。VR1结合位点位于细胞膜内侧，VR1 的内源性配体花生四烯酸乙醇胺经转运体运载进人细胞内才发挥作用。临床试验发现，原发性高血压患者与妊娠高血压患者血浆中 CGRP 水平降低。CGRP可扩张冠状动脉，降低冠状动脉阻力，增加心肌供血和改善侧支循环；同时，CGRP 可扩张动脉和静脉，降低心脏前、后负荷，对抗内皮素和血管紧张素工等强列缩血管剂引起的细胞损伤。
由于物种和血管类型的不同，CGRP 扩张血管作用的机制可分为内皮依赖性和非内皮依赖性。内皮依赖性主要是通过 NO 来调节血管扩张，它依赖于内皮细胞的完整性，这种作用可被 NO合酶抑制剂和 CGRP1 受体拮抗剂 CGRP8-37 以竞争性的方式所拮抗。而非内皮依赖性主要是直接作用于血管平滑肌引起血管舒张。
（四）雌激素
雌激素是一种类固醇激素，在体内雌激素主要由芳香化酶催化雄激素转化而来。外周雌激素主要由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统的神经元产生，其主要成分为雌二醇。雌激素除了对生殖系统具 有调控作用以外，其可以维持肉皮细胞功能和抑制平滑肌细胞的移行，从而起到心血管保护的功能。而且，雌激素早已被证实是血管舒张剂，其引起血管舒张的作用机制包括内皮依赖性;途径及平滑肌作用途径。
1.内皮依赖途径
(1)eNOS/ NO 途径：早期研究表明，雌激素通过内皮细胞膜后与胞质雌激素受体(estrogen receptor, ER）结合，进入细胞核内调节基因转录，提高eNOS 的表达及活性，增加 NO 的生成，进而发挥舒张血管作用，称为雌激素舒张血管的经典途径。然而，17β-雌二醇（ 17B-estradiol， 17β-E2）促进内皮源性 eNOS mRNA 表达至少需要1 小时以上，由于这一途径涉及基因转录和蛋白质表达，作用的发挥一般需要时间较长。随后的研究表明，E2舒张血管作用并非通过基因途径，而表现为在数秒到数分钟内的快速舒张血管，称为非基因途径。
在对牛主动脉内皮细胞和离体子宫动脉内皮细胞的研究中发现，E2可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号途径快速激活 eNOS 而促进 NO的合成和释放，E2随后的作用则是通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途径。ERα 与PI3K 的 p85α 调节亚基以配体依赖型模式相结合，雌激素能够增加 ERα 相关的 PI3K 活性，导致Akt 的磷酸化及 eNOS 的激活。此外，雌激素也可通过细胞内其他信号级联放大途径如 AC 途径、PLC途径、G蛋白偶联受体途径引起 eNOS 蛋白的直接磷酸化，从而使NO 的合成快速增加，通过多种途径使平滑肌细胞膜超级化而导致血管迅速扩张。
（2）EDHF 途径：雌激素可以诱导 EDHF的释放，E2通过 PI3K/Akt 通路上调细胞色素P450 的活性，使 EET 生成增加，后者继而介导血管对剪切力的舒张反应。雌激素调节 EDHF 介导的血管舒张反应是当前研究热点之一。不只一种EDHP 存在，每种EDHF 对内皮依赖性血管舒张的贡献也因研究的物种及血管床而不同，它们具体的信号途径以及与NO 途径的相互关系有待进一步研究。
2. 平滑肌依赖途径
在生理浓度下，雌激素通过非基因作用机制快速调节血管紧张性，E2可以直接作用于血管平滑肌上 BKca的β亚单位，引起 BKca激活，使血管舒张。雌激素还可通过平滑肌L 型钙通道抑制Ca2+内流，引起快速的、非基因性血管扩张作用。
四、脂肪细胞因子
以往认为脂肪组织只是储存能量的器官，现已证实脂肪组织也是内分泌器官，而且是机体最大的内分泌器官。自1994年瘦素 (leptin)被发现后，掀起了对脂肪细胞因子的研究热潮，随着众多脂肪细胞因子的发现，脂肪组织旺盛的内分泌功能逐渐被认识，脂肪细胞因子的功能不断被扩展，脂肪组织的内分泌功能正在成为内分泌学中的前沿研究内容。随后的研究表明，瘦素、脂联素等多种细胞因子也参与血管舒缩功能的调节。
（一）瘦素
瘦素主要由白色脂肪组织产生，棕色脂肪组织、下丘脑、垂体、性腺、胎盘、骨骼肌、骨组织、血管、心脏等部位也可表达并分泌瘦素。脂肪细胞分泌的瘦素前体是含有 167 个氨基酸残基的单链蛋白，氨基端含有由 21个氮基酸残基形成的信号肽区。这种单链蛋白分泌入血后，被切去信号肽区形成分子内二硫键，使整个分子呈球形。因此，成熟瘦素包含 146个氦基酸残基，其相对分子量为 16000，正常人血浆中瘦素含量为0~100 ug/L。血液循环中的瘦素以游离或结合形式存在，其中游离瘦素是其活性形式，主要经由肾清除。
瘦素通过调控 NO、ET1 等血管活性物质的产生对血管张力进行双向调节。在内皮细胞，瘦素可通过 PI3K/Akt 途径激活 eNOS，增加 NO 的产生和释放。在缺乏瘦素的ob/ob小鼠中，乙酰胆碱的内皮依赖性血管舒张作用被明显削弱，在补充瘦素后，小鼠的内皮系统功能紊乱得到改善，提示瘦素具有舒张血管的作用。然而在上述实验中，对交感神经切除小鼠进行瘦素补充治疗也具有降低血压的作用，而且瘦素的血管舒张作用并未削弱因交感神经系统兴奋而引起的肾和下肢血管的收缩，这提示瘦素依赖于 NO 的舒张血管作用并不能抵抗交感神经调节引起的收缩血管作用。瘦素与人脐静脉内皮细胞表面Ob-Rb受体结合后，经激活转录因子激活蛋白 1促进ET1的mRNA 表达和蛋白分泌。已知 ET1 是具有强烈缩血管作用和促细胞分裂作用的血管内皮因子，由此证实瘦素对于血管张力的调节作用是双向的。新近研究发现，瘦素在肥胖小鼠还可以诱导内皮细胞中神经型 NOS 的合成，从而引起内皮依赖的舒张反应。
（二）脂联素
1995年，Scherer 等首先从小鼠的脂肪细胞中分离出脂联素 (adiponectin， APN)，因其与补体 C1q 有很近的同源性，且相对分子量为 30000，故命名为脂肪细胞补体相关蛋白 30(30-kDa adipocyte complement-related protein, AcTp30 )。1996年，Hu 等从小鼠的脂肪细胞中克隆出编码脂联素的 CDNA，将其命名为 AdipoQ；同年，Maeda 等从人的脂肪细胞中得到 Acrp30的类似物，称其为脂肪中丰度最高的基因较录产物 1(adipose most abundant gene transcript 1,apM1 )；Nakano 等也从人的血浆中提纯出 apM1基因编码的蛋白质，它是一种相对分子量为28000 的明胶结合蛋白，故称其为明胶结合蛋白28 ( gelatin binding protein 28, GBP28)。 1999年，Arita 等将其命名为脂联素并被广泛应用。
近期的研究发现，除脂肪细胞外，在心肌细胞、成骨细胞及肌细胞均可检测到脂联素 mRNA表达及分泌，这提示脂联素也可由脂肪组织以外的心肌、骨骼肌及成骨细胞分泌，并参与这些组织代谢、功能和结构的调节。脂联素作为一种脂肪细胞因子，与内皮依赖性血管舒张功能呈独立正相关，并且是后者的独立决定因素；脂联索通过多种分子生物学机制改善血管内皮功能，参与血管张力的调节。上调eNOS活性、增加 eNOS的磷酸化程度是脂联素影响 eNOS 活性的关键因素。在APN-/-小鼠血管内皮细胞 eNOS 的表达正常，但eNOS 磷酸化程度明显低于对照组，因此基础 NO 的释放较对照组明显减少。肥胖小鼠主动脉环的 NO 释放总量低于正常，补充脂联素可以增加 NO 的释放，而这一作用可被 eNOS的特异性抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯( N.-nitro-L-arginine methyl ester, L-NAME）显著抑制。脂联素可以在高脂血症时提高 eNOS 的磷酸化程度，纠正下调的 eNOS 活性。故脂联素可通过上调内皮细胞 eNOS 活性、增加 NO 生成改善血管内皮功能。脂联素与其内皮细胞膜上的脂联素受体 AdipoR1 和 AdipoR2结合后，内皮细胞内的街接蛋白 APPL1 作为信号分子以其-COOH 末端与两种受体位于细胞内的尾端发生互动，AMPK的Thr172位点磷酸化，进一步经直接、间接两条途径引起 eNOS磷酸化。同时，脂联素诱导AMPK 磷酸化后进一步激活 PI3K/Akt 信号通路，刺激HSP90 同 eNOS绑定，间接上调 eNOS 活性，增加内皮细胞释放 NO。此外，脂联素还可抑制 TNFα诱导生成的一种内源性 NOS 竞争性抑制剂——非对称性二甲基精氨酸（ADMA）。
在生理条件下，脂联素通过增加 eNOS 磷酸化刺激NO生成，进而发挥促进血管舒张、抗炎等血管保护作用；在病理条件下，另一种脂联素则主要通过抑制诱导型一氧化氮合酶 ( inducible nitric oxide synthase, iNOS)活性以阻止活性氧过量生成，从而减轻机体氧化/硝化负担。亦有研究发现，脂联素不仅可以通过 AMPK/eNOS 通路保持NO 生物活性，还可以通过cAMP/PKA 通路抑制活性氧生成，并且PKA 可以磷酸化 AMPK 的上游激酶肝激酶 Bl (liver Kinase B1, LKBI)，进一步激活 AMPK/eNOS 通路。
（三)CTRP
新近，研究人员发现一个与脂联素同源的脂肪细胞因子蛋白家族——补体 Clq/肿瘤坏死因子相关蛋白 ( C1q/TNF-related protein, CTRP )。该家族某些成员发挥着与脂联素相似的代谢调节功能。其中，CTRP3、5、9 表现出舒张血管的活性，特别是 CTRP9 表现出的舒血管活性约为脂联素的3倍，而且 CTRP9 舒张血管的活性是NO 介导、内皮细胞依赖的。 在离体培养的人脐静脉内皮细胞，CTRP9 能使 AMPK、Akt 和eNOS 磷酸化，增加 NO 的生成。应用小片段干扰核糖核酸(siRNA）技术发现，CTRP9 是通过AdiopR1/AMPK/Akt 信号通路诱导 eNOS 的磷酸化，从而促进NO 的生成，提示 CTRP9 在内皮功能障碍的治疗中发择重要作用。
（摘自《血管生物学》第2版）
