调节血管舒张的因素（一）

 
      血管张力的控制是收缩与舒张的动态平衡，在很多不同的血管即使在“静息 ”条件下，其张力代表着内源性收缩与舒张物质的合力。机体主要通过神经调节、内皮源性舒张因子、扩血管激素及脂肪细胞因子的生成和释放等机制来调节血管的舒张功能。
一、神经调节
      除毛细血管外，其余血管的血管壁中都有平滑肌。不同血管的平滑肌生理特性有所不同。有些血管平滑肌有自发的肌源性活动，而另一些血管平滑肌的肌源性活动则很少。但几乎所有的血管平滑肌都受植物性神经支配，因此它们的活动受到神经的调节。引起血管平滑肌收缩的神经纤维称为缩血管神经纤维，引起血管平滑肌舒张的神经纤维称为舒血管神纤维，二者又统称为血管运动神经纤维。在血管平滑肌上有两类舒血管神经：交感舒血管神经和副交感舒血管神经 。
（一）交感舒血管神经
      交感舒血管神经支配骨骼肌血管，兴奋时末梢释放乙酰胆碱 （acetylcholine, ACh )，与M受体结合使骨骼肌血管扩张，血流量增加。这类神经纤维平时无紧张性活动，只有当情绪激动或剧烈运动时发放冲动，使骨骼肌血管扩张，从而骨骼肌得到充分的血液供应。
（二）副交感舒血管神经
      副交感舒血管神经支配脑、唾液腺、胃肠道腺体、膀胱及外生殖器等少数器官的血管。在这类神经纤维中，ACh 是主要的神经递质，血管活性肠肽( vasoactive intestinal pepide, VIP)和 ACh往往作为共存递质而存在，ACh 与血管平滑肌中的 M 受体结合，引起血管舒张，从而使血流量增加。副交感舒血管神经的活动只局限于对所支配器官的局部血流起调节作用，对整体外周阻力的影响较小。
二、内皮源性舒张因子
      血管肉皮细胞可释放多种血管活性物质，对局部血液循环的调节具有重要意义。早期研究发现，血管内皮细胞在 ACh作用下释放内皮源性舒张因子(endothelium-derived relaxing factor， EDRF）引起血管舒张，而后证明此化学物质为 NO。除了 NO，内皮细胞还能够合成和释放 PGI₂和 EDHF，PGI₂和 EDHF 也被认为是EDRF，参与血管舒张功能的调节。
（一）一氧化氮       NO 作为体内重要的血管舒张因子，与其他舒张因子一起介导血管的舒张反应，并可抵抗体内缩血管物质如 ET-1、血管紧张素II( AngII)等的收缩血管作用。研究显示，在机体的大部分血管中，内皮依赖的舒张功能主要取决于内皮型 NOS (eNOS)来源的 NO，eNOS 下调可起NO的生成大量减少，减弱 ACh 诱导的血管舒张功能。eNOS 主要在内皮合成，通过脂质修饰连接于细胞膜内陷形成的小窝内，与小窝蛋白1结合使 eNOS 的活性受到抑制。当 ACh 及缓激肽等作用于血管内皮，使[Ca²⁺]_i上升，钙调蛋白（CaM）被活化，活化CaM 置换复合物中的小窝蛋白 1，同时eNOS 转位到细胞质中活化，启动NO 的生物合成。在心血管系统中，热休克蛋白90 ( heat shock protein 90, HSP90）作为 eNOS的分子伴侣，在蛋白质折叠中发择着重要作用，HSP90 与eNOS 结合从而调节 NO 的合成。而且，四氢生物蝶呤 ( tetrahydrobiopterin， BH4)是NOS 的关键铺助因子，BH4缺乏将导致 NOS 脱偶联，使其活性 下降，引起氧自由基(ROS) 生成增加，而NO 生成减少。eNOS 激活的主要途径是其分子不同位点的丝/ 苏氨酸残基磷酸化，腺苷酸激活的蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase, AMPK)PKA 和蛋白激酶B（protein kinase B, PKB，也称Akt ）能够激活eNOS 在丝氨酸第 1177位点的磷酸化，从而增加 eNOS活性、促进NO 的生成进而引起血管舒张。此外，在剪切应力、雌激素、氧化低密度脂蛋白（LDL)等作用下，eNOS 表达上调，而缺氧、肿瘤坏死因子α(TNFα)则引起 eNoS 表达下调。
      然而，NO 分子发挥着双重角色：一方面，NO可通过抑制还原型辅酶II减少 ROS 的产生；另一方面，当NO过度产生，其可与超氧阴离子、血红蛋白及其他含血红素的蛋白质结合产生过氧硝酸盐自由基，使内皮功能恶化，影响血管的舒缩功能。
（二）前列环素
      前列环素（PGI₂）是前列腺素家族的重要成员，由花生四烯酸(arachidonic acid, AA）在血管内皮细胞环氧酶和前列环素合酶的作用下生成。早在1976年就有研究发现，将血管组织产生的 PGI₂加入收缩的动脉条后可诱发舒张反应。随后的研究结果表明，平滑肌和内皮均可产生PGI₂。但是，约70%的基础PGI₂和90%以上刺激血管产生的PGI₂来自内皮。由于PGI₂为脂溶性，所以一经合成随即从细胞中释放出;来，PGI₂与细胞膜上组织特异性的G 蛋白偶联受体前列环素妥体相结合，激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC )，增加环腺苷酸（cAMP）的含量，激活PKA，从而发择舒张血管的作用。此外，PGI₂在许多血管中引起明显的血管平滑肌舒张，实质上与超极化作用有关，在豚鼠冠状动脉中，其引起的超极化作用可达20 mV，超极化会降低电压调控的钙通道开放程度，减少钙内流，因而有利于平滑肌的舒张。
（三）内皮源性超极化因子
      除NO 和PGI₂以外，在血管内皮细胞中还有第三种可以调节血管舒张功能的因子，其通过使血管平滑肌细胞超极化而引起血管舒张，被命名为内皮源性超极化因子( EDHF )。 EDHF是血管内皮细胞在受体激动剂、血液剪切力作用下释放的，它通过存在于内皮和平滑肌细胞上的钙离子依赖的钟通道超极化而发挥作用。
    1.环氧二十碳三烯酸   花生四烯酸经细胞色素 P450 氧化酶催化生成代谢产物环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid, EET )，其通过开放常规型瞬时受体电位通道（TRPC4）导致血管外钙内流而激活 BK_Ca 使滑肌超极化，EET引起的血管扩张作用可被钙激活区K⁺通道阻断剂所阻滞，11,12-EET和 14,15-EET 可使冠状动脉血管平滑肌钙激活K⁺通道开放次数增加。此外，EET 可以上调 eNOS 水平，从而增加 NO 的生成和释放，引起内皮依赖的舒张。细胞色素 P450产生 EET 时有两种同功酶：一个是在猪的冠状动脉内皮发现的 CYP2C8/34，另一个是从人的冠状动脉内皮克隆的 CYP2J2。缓激肽、血管剪切力等因素可以促进内皮细胞中 EET 的产生或减少其降解。
    2.K⁺   研究发现，在豚鼠阻力血管，EDHF的作用可被 Na⁺/K⁺-ATP 酶阳断剂及内向K⁺通道阻滞剂阻断。ACh 能够使内皮细胞超极化，细胞间隙的K⁺增加，但可被钙激活K⁺通道阻滞剂阻断。这些结果显示，K⁺能够激活Na⁺/K⁺-ATP 酶及内向整流性钾通道使平滑肌超极化和引起血管舒张反应。但是，血管局部K⁺的变动对血压及血流动力学调节的重要性还有待于进一步验证。
    3.过氧化氢  过氧化氢（H₂O₂）是一种较弱的血管舒张和超极化物质，可以激活特异的钾离子通道，但是H₂O₂并不能使所有血管中的平滑肌细胞舒张。
    4.通过内皮细胞与平滑肌细胞之间的直接跨细胞膜缝隙连接使平滑肌超极化     内皮细胞来源的 EDHF 在调节阻力小动脉张力时起较大作用。在病理条件下，内皮细胞来源的 NO 释放减少时，EDHF 具有代偿作用。