血管细胞内分泌

 
      自1902年Starling等发现促胰液素并提出“激素”（hormone）的概念以来，内分泌学经历了几个不同的发展阶段：即20 世纪 50年代以前的经典内分泌概念；随后人们发现并提出了神经内分泌的概念；60 年代后期，提出胃肠道组织内分泌（弥散性内分泌）的观点。80 年代心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP，心钠素）的发现产生了“循环系统内分泌功能”的概念，人们发现心脏的各种细胞（心肌细胞、心内膜内皮细胞、心外膜细胞、成纤维细胞、神经纤维入血管内皮细胞、中膜平滑肌细胞、外膜成纤维细胞和脂肪细胞，以及各种血细胞均能合成和分泌数十种生物活性物质，以激素样的血行分泌、局部的旁/自分泌等方式调节循环系统功能稳态。这些活性分子包括心血管活性多肽、生长因子、脂质代谢介质和气体信号分子。20世纪 90 年代以来，大量实验资料证实脂肪组织亦能分泌脂肪因子、性激素、细胞因子、凝血因子及补体，主动参与机体能量和代谢调节，因此脂肪组织也被认为是体内的内分泌器官。近年发现甚至骨骼肌及骨组织都具有分泌生物活性因子调节生理功能的能力。非经典内分泌的概念认为，人体所有的细胞可能都具有合成与分泌激素的潜能，内分泌功能是生命细胞最基本的特性之一。
一、血管细胞内分泌功能
      血管主要由内膜、中膜和外膜构成。近年来的研究证明，血管内皮是一个“活跃的代谢及内分泌器官”，一个“特化的调节组织”。内皮细胞可以产生和分泌内皮舒张因子、内皮收缩因子、硫酸乙酰肝素、组织纤溶酶原激活物、血管紧张素转换酶、脂蛋白脂肪酶、前列腺素和细胞因子等多种生物活性物质，对机体的血液凝固和纤溶系统、物质代谢转化、免疫以及血管舒缩功能和结构调节都具有重要的影响。血管中膜平滑肌细胞不仅是血管舒缩功能的效应器和执行者，还分泌多种血管舒张因子、血管收缩因子、活性肽、细胞因子和生长因子等血管活性物质，以旁/ 自分泌方式调节血管功能稳态。血管外膜包括成纤维细胞和脂肪细胞，能分泌大量血管外膜舒张因子、血管活性肽（如血管紧张素和肾上腺髓质素等）细胞因子和生长因子等，参与血管功能和结构的调节 。
二、血管活性物质的作用方式
（一）内分泌(endocrine )
      经典的内分泌概念是指由内分泌腺体和具有内分泌功能的组织细胞产生的特殊化学物质，经血液循环到达远隔的或邻近的特定器官、组织或细胞，影响并改变其生理功能的调节方式。
（二）自分泌(autocrine)
      由细胞合成的激素或激素样活性物质释放到细胞外，弥散到细胞间隙，作用于同一细胞或同类细胞膜上的相应受体而发挥效应。
（三）旁分泌 (paracrine)
      激素或激素样活性物质释放后不经过血液循环，仅通过组织间液弥散至邻近的靶细胞或靶组织产生效应。
（四）胞内分泌(intracrine）
      激素或激素样活性物质在细胞内合成后，与存在于胞质中的相应受体结合，产生效应。
三、循环系统内分泌白稳态的维持
（一）活性分子之间的相互作用——分子间调控
      机体自稳态的维持主要通过神经、体液因素和内分泌调控实现的。机体的神经递质、循环激素、细胞因子、生长因子及其他具有生物学活性的旁/自分泌因子共同构成复杂而精细的分子网络调控体系，在系统、器官、组织、细胞和基因的不同水平对生命活动进行调控。网络调控体系中不同活性分子的作用及其相互影响和调控可以适应周围环境的变化、维持机体的正常生理功能，发挥防病和抗病的作用。心血管系统功能稳态的调控也是通过多种神经因素、体液因素、内分泌因子及局部旁/ 自分泌因子相互作用的网络调控而实现的。心脏和血管不仅是机体多种调节因子的效应器官(靶器官），亦是合成和分泌多种心血管活性物质的调节器官。不同生物活性分子之间在生物学效应、受体结合、细胞信号转导和基因表达调控上相互作用、相互调节，其同参与和维持心 血管系统的功能稳态。
（二）活性分子内部的相互作用——分子内调控
      近年来发现同一心血管活性多肽的前体分子或活性分子的分子内存在相互调节的现象，称为分子内调控(intramolecular regulation )。这种分子内调控表现在同一前体分子来源的不同多肽片段之间、活性片段酶解成的众多小片段之间，以及同一分子作用于不同类型受体之间所产生不同生物学效应的相互作用。例如，肾上腺髓质素原前体肽 ( prepro-adrenomedullin, prepro-ADM)由185个氨基酸残基组成，去掉N端21个氨基酸的信号肽后形成肾上腺髓质素原(pro-ADM），水解后生成prepro-ADM_22-41[即肾上腺髓质素原N端20肽( proadrenomedullin-N-terminal 20 peptide,PAMP)]、prepro-ADM_45-92、prepro-ADM_95-146（即ADM）和prepro-ADM_53-185（称为肾上腺加压素）等几个活性肽段，其中 ADM 具有强大的舒血管、降血压、抑制血管平滑肌细胞增殖和排钠利尿等作用，以循环内分泌、局部组织旁/ 自分泌方式调节机体循环稳态。PAMP 可以抑制交感神经活动，具有降压作用。而肾上腺加压素则具有升压效应，可以对抗 ADM 和PAMP 的降压及抑制细胞增殖的作用。 pro-ADM 的各肽段还以不同调控方式调节其前体肽基因的转录，ADM 和 PAMP抑制、而肾上腺加压素则促进prepro-ADM 基因的表达和蛋白生成。再如血管紧张素原前体分子 (prepro-angiotensin, prepro-Ang）由 447 个氨基酸残基组成，去掉信号肽后形成的血管紧张素原（pro-Ang）在肾素作用下形成 Ang I （十肽)，再经血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE）作用形成 AngⅡ（八肽），后者具有强大的缩血管、升血压和促进血管平滑肌细胞增殖的作用。AngI和AngⅡ亦可通过内肽酶形成 Ang_1-7，它可以促进前列环素的合成和分泌，具有强大的利钠利尿、舒张血管和降低血压等许多拮抗 AngⅡ 的效应。AngⅡ进一步水解形成的 AngIII（七肽）和AngIV(六肽）除刺激醛固酮分泌作用外，亦有舒张血管的效应。再如，血管壁上内皮素A受体活化产生缩血管效应，而B受体活化则产生扩血管反应。上述的分子内调控现象在众多活性多肽中具有普遍的和重要的生理和病理意义，是机体自稳态调节的一个更微观的重要部分。
四、循环系统内分泌与机体网络调控的相互关系
      机体各种功能代谢都受神经、内分泌和免疫三大系统的调节，构成机体复杂的调节网络（network)。循环系统分泌的活性物质不仅对循环系统稳态维持发挥重要作用，也可通过影响其他系统从而发挥对整体生理功能的调节。如心血管局部产生的血管紧张素可作用于交感神经末梢，促进去甲肾上腺素的释放。心房钠尿肽可通过影响迷走神经传人中枢，抑制交感神经的传出。在心脏，一氧化氮(nitric oxide, NO）可调节交感神经末梢释放去甲肾上腺素，当内源性NO 增加时去甲肾上腺素释放减少，而 NO 减少时其释放则增加。循环系统的内分泌功能也可受神经介质的调控，如去甲肾上腺素可促进心房钠尿肽的释放，应用α-肾上腺素受体激动剂（如可乐定）给大鼠静脉注射，血浆心房钠尿肽水平增高。给大鼠注射吗啡或阿片肽，可通过阿片肽受体促进心房钠尿肽的合成和分泌。长期注射吗啡，心脏心房钠尿肽基因表达明显增加。