血管细胞分泌的活性多肽（二）

三、肾上腺髓质素
(一)肾上腺髓质素的分子生物学特征 
      肾上腺髓质素(areonmedulin, ADM)是1993年Kiamura发现的由52个氨基酸组成的多肽，属于CGRP超家族。人的ADM由52个氨基酸组成，ADM的基因可编码产生185个氨 基酸组成的ADM前体原( prepro-ADM)。去除氨基端21个氨基酸的信号肽后形成164个氨基酸组成的ADM原(pro-ADM)。体内pro-ADM经水解可产生per-ADM_22-41、prepro-ADM_45-92、prepro-ADM_95-146、prepro-ADM_153-185四个片段。其中prepro-ADM_22-41为pro-ADM氨基端的20个氨基酸肽链，又称为肾上腺髓质素原N端20肽。prepro-ADM_95-146即为ADM。
(二)ADM在体内的分布、合成与释放
      ADM及其mRNA广泛分布于外周组织、中枢神经系统和血液中。在外周，ADM存在于肾上腺、心、肺、胃肠道、肾和生殖系统等器官和组织中。除肾上腺髓质外，心血管系统的心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等也是ADM的重要来源。ADM也存在于中枢神经系统，如大鼠的大脑皮质、脑室旁组织、下丘脑、中脑、延髓和小脑等。ADM在循环血液中的形式是C端为甘氨酸的肽，称为ADM的中间体，然后C末端被酰胺化，形成成熟体。细胞内生成ADM后随即分泌，并不贮存于细胞内。白介素1β(interleukin1p,IL1β)、肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factora,TNFa)、脂多糖、肾上腺皮质激素和视黄酸均能促进ADM的合成；而γ-干扰 f、血栓素、8-溴cAMP(8-bromo-CAMP)、血管活性肠肽和腺苷酸环化酶抑制剂Forskolin等则可抑制血管平滑肌产生ADM,以Forscolin和血栓素作用最强。ADM可由机体的多数组织合成和分泌，而全身普遍的血管内皮是血浆ADM的主要来源。
(三)ADM受体及受体后信号传导
      ADM的受体与CGRP受体分布类似，主要存在于高度血管化的组织中，如心脏、胰腺、肺、肝和脾中，也存在于肌肉、脊髓和大脑中。ADM的作用可部分由CGRP受体介导，C末端片段人ADM_22-52是ADM受体的拮抗剂。CRLR与RAMP2和RAMP3复合物分别为ADM1受体和ADM2受体，介导ADM的生物学效应。ADM是通过其受体与G蛋白偶联进而刺激细胞cAMP水平升高，介导生物学效应。此外ADM受体也可以通过G蛋白之外的信号分子介导其生物学效应。
(四)ADM的生物学效应
      1.心血管系统   在多种动物外周应用ADM后均能产生强而持久的降压作用，与CGRP作用相似，心率和心输出量均显著增加，每搏容量、最大主动脉血流量和左心室内压变化最大速率(dP/dtmax)轻度增加。而中枢注射ADM可引起动脉血压持续升高，同时并不改变心率，其机制可能与兴奋交感神经中枢，加强心脏交感神经活动有关。
      2.利钠利尿   ADM能显著增加尿钠排泄量和尿钠排泄分数，降低远端肾小管对钠的重吸收，增加肾小球滤过率、肾血流量和近端肾小管对钠的重吸收，同时伴有NO合成增加。
(五)ADM的病理生理学意义
      1.急性心肌梗死和充血性心力衰竭   慢性充血性心力衰竭患者血浆中ADM水平增高，升高的程度与疾病的严重程度相关。急性心肌梗死后血浆ADM水平立即增高，伴有心力衰竭的患者，血浆ADM水平高于不伴心力衰竭者。在心肌梗死早期，血浆ADM水平与肺动脉毛细血管压、肺动脉压、右心房压和心率呈显著正相关，提示ADM的升高可能是一种代偿机制，具有心肌保护作用。
      2.高血压  原发性高血压患者的血浆ADM含量升高，且与疾病的严重程度相关，合并心肌肥厚和肾功能衰竭的严重程度与ADM水平也显著相关，同时与血浆肌酐水平呈正比，提示ADM可能与高血压时肾功能损伤有密切关系。在有脑卒中倾向的自发性高血压大鼠模型，大脑中动脉栓塞前后静脉滴注ADM可以抑制局部脑血流量的降低，并降低脑缺氧损伤的程度。
      3.肺动脉高压  肺动脉高压患者血浆ADM浓度明显升高，在离体灌流的大鼠肺，ADM呈浓度依赖性降低肺动脉压，缺氧时其作用更强，提示ADM对缺氧引起的肺动脉高压具有防御保护作用。
      4.其他疾病  原发性醛固酮增多症患者、肝硬化腹水和慢性阻塞性肺疾病患者血浆的ADM含量亦明显增加。ADM对损伤或诱发溃疡后的胃黏膜具有重要的保护作用。ADM还参与内毒素休克的发生和发展过程。
(六)肾上腺髓质素2(ADM2)
      肾上腺髓质素2或称中介素(intermedin,IMD)是2004年RohJ发现的CGRP的一个新成员。人IMD基因编码由148个氨基酸残基组成的IMD前体蛋白，后者进步在体内剪切为含 47、40及53个氨基酸残基的IMD_1-47 、IMD_8-47 和 IMD_1-53等活性片段。IMD 主要表达在颌下腺、肾、胃、肠系膜上动脉、卵巢、淋巴结和胰腺等组织中，亦是通过CGRP家族共同的受体系统——CRLR/RAMP 发挥其生物学效应。在心血管系统具有与CGRP和ADM相似甚至更强的舒张血管、降低血压等效应；在中枢则具有升高血压和增加心率的作用。IMD具有类似或更强于ADM和CGRP的心血管保护作用，如增加冠状动脉灌流量从而减轻心肌缺血再灌注损伤等。此外，IMD在高血压、心肌缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、血管钙化、胃肠功能紊乱以及体内能量稳态失平衡所致的肥胖中也具有重要的病理生理学意义。
四、C-型钠尿肽
      C-型钠尿肽( C-type natriuretic peptide， CNP )是首先从猪脑中分离出来的钠尿肽家族的另一成员。CNP广泛分布于人、大鼠和猪的中枢神经系统、肾上腺髓质、肠道等，气管黏膜也含有较多的CNP。血管内皮细胞是其产生的主要部位。
(一) CNP的生物学效应
      CNP具有明显的降低体循环血压、右心房压和心输出量的作用。CNP对内皮完整或去内皮的静脉血管均可产生浓度依赖性舒张效应。目前认为CNP舒张血管作用取决于细胞中的 cGMP含量。另有报道，CNP 对猪冠状动脉离体血管条的舒张反应可被ATP敏感性K⁺通道阻断剂所抑制，CNP本身可浓度依赖性促进血管平滑肌细胞K⁺通道开放和细胞膜超极化及冠状动脉血管的舒张反应，由此认为CNP的舒张血管作用可为K⁺通道介导，由细胞膜超极化所引起。CNP亦可抑制VSMC增殖迁移和内膜增厚作用。CNP呈剂量依赖性抑制胎牛血清和血小板源生长因子诱导的VSMC增殖和迁移。
(二)CNP的病理生理意义
      1.高血压  原发性高血压患者血浆CNP水平与疾病进展的不同阶段相关。不伴左心室肥厚的高血压患者血浆CNP水平显著低于正常组，而伴有左心室肥厚的原发性高血压患者血浆CNP则明显增加，提示CNP有可能参与心室肥厚的发病过程。
      2.心力衰竭  研究发现， CNP的蛋白及基因都在发生心力衰竭的心脏中表达，并且在 心力衰竭过程中由于B型钠尿肽受体( B-type natriuretic peptide receptor, NPR-B )下降，CNP的合成代偿性增高。说明CNP和心力衰竭的发生之间具有密切的关系。
      3.心肌梗死  在体研究表明，CNP可以提高心肌梗死大鼠的心功能和减轻心肌重塑。CNP有抑制心肌纤维化和心肌肥厚的作用，主要是通过抑制心肌梗死后的心肌重塑。CNP可以直接抑制心肌成纤维细胞的DNA和胶原合成。
      4.其他  另外慢性肺源性心脏病不同时期CNP血浆水平均增加，并在慢性肺源性心脏病急剧恶化时增加更明显，提示CNP不仅参与慢性肺源性心脏病的发生发展，还可作为慢性肺源性心脏病病情和预后的预测指标。