血管细胞分泌的活性多肽（三）

 
肾素一血管紧张素_醛固酮系统
      肾素- 血管紧张素 -醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)是维持血压、水和电解质平衡及心血管功能稳态的主要调控系统，经典的肾素 -血管紧张素系统 ( renin-angiotensin system， RAS）被认为是一个肉分泌系统，血管紧张素原(angiotensinogen）经肾素代谢产生血管紧张素I（Ang I)，AngI 在ACE 作用下生成 AngⅡ，后者经氨基肽酶进一步代谢产生Ang Ⅲ和 Ang IV，通过各自特异性妥体发挥广泛的生物学效应。近年发现在心脏、血管、脑，甚至是脂肪、骨髓和胰腺等组织也有血管紧张素原和肾素基因的表达，说明局部组织也存在 RAS。
（一）肾素 - 血管紧张素系统组成
      肾素由肾素原前体转化而来。肾素是一种酸性蛋白水解酶，对底物有高度选择性，只能作用于血管紧张素原的特定肽键。血管紧张素原经肾素作用释放出 Ang I。 Ang I 在 ACE 作用下生成 AngⅡ。在许多组织如血管，还可在某些酶
（不是肾素和 ACE）的作用下，使血管紧张素原转变为 AngⅡ，称为 Ang Ⅱ 生成的非肾素途径，这些酶包括糜蛋白酶（chymase）和组织蛋白酶G(cathepsin G)，这可能是 ACE 抑制剂不能完全阻断组织 Ang Ⅱ生成的一个重要原因。ACE2与 ACE 的氨基酸序列具有高度同源性，主要存在于心、肾和胃肠道，是一种羧基肽酶，水解底物羧基端的一个氨基酸，在RAS 中具有广泛的活性，包括水解 Ang IC端亮氨酸、Ang ⅡC末端苯丙氨酸分别生成 Ang_1-9 和Angn_1-7，以及水解 Ang_1-9 、Angn_1-7、AngⅢ、AngIV、缓激肽、apelin等。
      目前已知的 Ang 受体包括血管紧张素Ⅱ1型受体 (angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT₁R)、AT₂R、AT₄R 和 AT_1-7R 四种亚型。其中 AT₁R和AT₂R均为7次跨膜的G 蛋白偶联受体，AT₁R体主要分布于血管、肾上腺皮质、肝、肾、脑等部位，因此其主要生物学效应为促进血管收缩和释放醛固酮从而调节血压，并维持水和电解质平衡，参与肝糖原代谢，在中枢发择抗利尿激素释放、引起渴感、维持对盐的摄取和血压调控等作用。AT,R 主要在胚胎组织高表达，在成人表达于肾上腺髓质、子宫、卵巢和脑部的特化核团，在心血管组织分布较少，主要在组织发育的调控和组织损伤的修复中发挥作用，并通过与ATR 的效应相互拮抗，或直接作用，发择扩张血管、抗增殖和促进细胞凋亡、调控细胞外基质合成等作用。AT;R也称胰岛崇调节的膜氦基肽酶(insulin-regulated membrane aminopeptidase,RRAP)，AngIV与 ATR结合后能降低中枢其他肽类物质的降解，延长它们的活性，从而在记忆和学习中发挥作用。
      醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌有两条途径：一是经典的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，由肾上腺皮质球状带合成和分泌；另一条途径是由血管、心脏、肾等局部组织合成分泌。人的心肌、血管平滑肌、内皮细胞和成纤维
细胞中都存在醛固酮合酶 (aldosterone synthase,即CYP11B2）和醛固酮受体，说明心血管系统存在独立的醛固酮系统。醛固酮的生物学效应主要是调节心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，参与组织修复，调节水、电解质和血容量，称为基因组调控途径。
（二）生物学效应
      在血管紧张素代谢成员中，Ang I 仅具有微弱的生物学效应。AngⅡ被认为是RAS 的核心成员，其生物学效应研究得较为清楚。Ang Ⅲ主要在中枢发挥升高血压和刺激抗利尿激素释放的作用。Ang IV参与中枢性血压调控，通过上调海马 C-fos 表达，增加被动和条件回避反应的记忆认知。Ang_1-7是近年发现的 Ang 新成员，在体内发挥广泛的、与AngⅡ相似或相反的或特殊的生物学效应，包括在中枢通过易化压力反射调节血压和心率，增加加压素的合成和释放，以及强大的利钠利尿、舒张血管和抑制细胞增殖等作用。去天冬氨酸血管紧张素 1(des-aspartate-angiotensin-1， DAAl） 是 Ang I向 AngⅢ降解过程中的旁路产物，是氨基肽酶X(aminopepidase-x，AP-x）水解 Ang I的N末端 Asp残基的产物，具有抗心肌肥厚、抗平滑肌细胞增殖、抑制血管新生内膜形成的作用，可能是一种重要的心血管保护活性分子。
（三）病理生理学意义
1.Ang I 的生理作用十分广泛，参与多种疾病的病理生理过程。
      （1)高血压：AngⅡ具有很强的缩血管效应，原发性高血压患者血浆 AngⅡ 水平明显升高，与病情发展呈正相关，自发性高血压大鼠下丘脑和延髓的 AngⅡ浓度升高，广泛应用 ACE抑制剂和 AngⅡ 受体拮抗剂对临床高血压患者的血压控制取得很好疗效，提示 AngⅡ参与了原发性高血压的发病过程 。
      （2）心力衰竭：AngⅡ在心力衰竭患者血浆中的浓度升高，心力衰竭时 RAAS 和渗透压调节系统活性增强，可能是维持动脉血压的代偿机制。
      （3）其他心血管疾病：AngⅡ通过 AT₁R介导刺激正常的及心肌梗死后的心肌细胞增殖，心肌细胞体积及蛋白含量增加，诱发左心室肥厚，导致心血管疾病过程中病变心脏的重塑。AngⅡ还参与心肌缺血再灌注损伤和促进心脏及肾间质纤维化的形成和发展。
2.醛固酮  
      与无醛固酮增多的高血压相比较，原发性醛固酮增多症的高血压出现明显的心室纤维化和左心室肥厚。给子高血压大鼠醛固酮抑制剂后，在血压未出现明显下降之前，心室纤维化、心肌肥厚和主动脉硬化的情况已得到明显改善。慢性心力衰竭患者血浆醛固酮水平升高可增加患者死亡率，其机制可能在于钠水潴留引起心脏负荷增加，低钟和低镁启动心律失常，压力感受器敏感性受抑制引起交感张力增加，阻断交感神经未梢对去甲肾上腺素的重吸收，并增加儿茶酚胺的心肌毒性，促进心肌纤维化等。