血管细胞分泌的磷酯类活性分子

 
      血管细胞不仅分泌多种血管舒张因子、血管收缩因子、活性肽、细胞因子和生长因子等血管活性物质，还分泌磷脂类的活性分子，以旁/自分泌方式调节血管功能稳态。
一、溶血磷脂酸
      溶血磷脂酸( Iysophosphatidic acid, LPA)（1-脂酷-2-sn-甘油 -3-磷酸）是一种细胞膜脂类衍生物，是磷脂生物合成早期阶段的关键性前体，也是甘油磷脂代谢的中间产物，其基本结构为一个甘油骨架，其sn-1位连接一个脂肪酸链，sn-2位结合一个羟基，sn-3 位为一个磷酸基团。LPA中的脂酰链长度、磷酸基团和羟基均可影响其活性，脂酖链越长生物活性越高，如sn-2 位的羟基和 sn-3位的磷酸基团被取代则失去活性。由于LPA 有一个自由经基和磷酸基因，所以易溶于水，尤其易溶于不含钙、 镁离子的溶液。LPA 可来源于各种细胞膜磷脂代谢产物，具有很强的丝裂素样效应，血液中的LPA 主要来源于激活的血小板，并引起血小板聚集。LPA也可由成纤维细胞和 VSMC 在肽类生长因子刺激下释放到细胞外基质。某些胂瘤细胞、炎症细胞、内皮细胞、神经细胞及受损伤的细胞也可大量产生 LPA。LPA 的受体由内皮细胞分化基因中的 Edg₂、Edg₄ 和 Edg₇ 3 个基因编码，分别称为LPA1、LPA2 和LPA3。 LPA1广泛分布于心、脑、结肠、小肠、前列腺等组织，而以脑组织中的含量最高，LPA2 高水平表达于胚胎和新生期脑中，而人的胰腺、脾、胸腺以及小鼠心、肺、脾和胃则可检测到低水平的表达，LPA1/2 偶联G_i/0、G_12/13和G_q家族。LPA 导致细胞内 Ca²⁺水平升高，腺苷酸环化酶受抑制，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)激活从而发挥生物学效应。LPA3在人睾丸、前列腺、心脏、胰腺和脑的额叶皮质高水平表达，在小鼠的肺、肾和睾丸中表达最高，LPA3不与G_12/13偶联，而是通过G_q/G_i类蛋白介导。
      LPA是具有广泛生物学效应的磷脂介质分子，通过不同G蛋白偶联受体介导的信号通路，从多个方面参与动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中和血栓形成等心血管疾病的发病：①收缩血管内皮细胞导致内皮细胞间隙扩大、通透性增加，破坏内皮屏障的完整性，同时促进内皮细胞增殖、诱导迁移、增加趋化性；②促进血管平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖和迁移，以及分别向合成型和成肌纤维细胞表型转变；③抑制巨噬细胞调亡；④促进工淋巴细胞迁移和增殖，抑制其凋亡，促进白介素2分泌；⑤活化血小板并促进其聚集；⑥低密度脂蛋白在轻度氧化过程中也可生成大量LPA，并聚集于轻度氧化低密度脂蛋白颗粒的表面，从而有利于LPA与其膜受体结合，激活血小板和内皮细胞等效应细胞。低密度脂蛋白的轻度氧化是动脉粥样硬化病理过程中的主要事件，LPA诱导的内皮细胞功能障碍在动脉粥样硬化早期即发挥重要作用，随后介导了动脉血管新内膜的形成和局部炎症反应，破坏粥样硬化斑块稳定性并出现破裂，以致动脉血检形成，引发卒中或心肌梗死。LPA 是血栓形成最早期所产生和释放的代谢中间产物，可以作为一个体内凝血或血栓形成启动的分子标志物，标志着血小板活化，因此对于由血小板活化聚集导致的血栓形成具有预警意义。循环中的LPA主要由激活的血小板释放，并进一步反馈刺激血小板活化和促进血小板聚集。LPA对血小板的聚集作用可能会述一步诱发和加重不稳定型心绞痛的症状和心肌缺血。动脉粥样硬化斑块破溃后，暴露的氧化低密度脂蛋白和 LPA 可激活内皮细胞，增加单核细胞和中性粒细胞的黏附，进而加重心肌缺血时的炎症反应。临床研究表明老年人LPA水平普遍增高，因此定期检测老年冠心病患者LPA水平有重要的临床价值，有助于临床医生判断体内血小板是否处于活化状态及血栓形成的危险，并有可能成为缺血性心脑血管疾病的预警指标之一。
二、前列腺素
      前列腺素(prostaglandin，PG）是二十碳不饱和脂肪酸花生四烯酸经酶促代谢产生的一类脂质介质。前列环素(prostacyclin，PGl₂）和血栓素（thromboxane，TXA₂）都是花生四烯酸的代谢产物，正常情况下PGI₂和TXA₂二者的产生和释放处于动态平衡。PGl₂主要由血管内皮细胞合成，占内皮细胞中花生四烯酸产物的66%，肾（主要指髓质）内也可合成PGI。TXA₂主要由刺激血小板和中性粒细胞产生，当内皮细胞损伤时促使血小板聚集，释放TXA₂。PGI₂对冠状动脉、外周血管平滑肌均有较强的舒张作用；PGE₂增加血管渗透性，促进细胞增殖和迁移，参与劲脉粥样硬化和腹主动脉瘤等的发生及发展。TXA₂则相反，对动脉血管有很强的收缩作用。
      PGI₂半衰期为2～3min，极不稳定，以非酶作用和酶作用两种方式水解形成稳定、无活性的6-酮-前列腺素F_1α(PGF_1α )。TXA₂半衰期仅 30秒，其水解成TXB₂而失去活性。PGI₂舒张血管的机制主要是通过与平滑肌细胞膜上的特异性受体结合，激活腺苷酸环化酶 ( adenylate cyclase,AC)，升高胞内cAMP水平，刺激细胞内钙池摄取Ca²⁺，导致胞内Ca²⁺水平下降，而引起平滑肌舒张，为体内重要的降压物质。此外，前列腺素E₂（PGE₂）也有降压作用，与PGI₂一样使平滑肌细胞对血管紧张素Ⅱ（ AngⅡ）的敏感性降低，维持动脉血压稳定。血管局部产生的前列腺秦亦具有多种生物学效应。