新发现的血管活性物质（二）
三、偶联因子6
偶联因子6(coupling factor 6,CF6）是线粒体ATP合酶(ATP synthase,ATPsyn）的一个亚单位，人的CF6前体由108个氨基酸组成，成熟CF6是76个氨基酸。CF6存在于线粒体，心肌中含量最高，其次为肝、肾、脑、肺和肠，是线粒体能量代谢的重要组分。1998年 Osanai等发现 CF6也是分泌因子，血管内皮细胞膜表面的CF6 受剪切力刺激后大量分泌人循环血液。当组织损伤（如心肌缺血、血管肉皮损伤等）导致细胞坏死和凋亡时也释放 CF6。 CF6 是一个强烈的血管收缩肽，能抑制胞质磷脂酶A2的活性，减少质膜花生四烯酸释放从而影响 PGl2合成，是迄今已知的体内唯一的内源性 PGl 2合成抑制因子，可能参与高血压、心肌缺血和血栓形成等的病理过程。
四、生长素
从20世纪70年代起人们就陆续发现，许多人工合成的小分子肽和非肽类物质在体内和体外均可促进生长激素(growth hormone,GH）分泌，并将这一类人工合成物统称为生长激素促分泌物(growth hormone secretagogue,GHS)。根据 GHS 在体内促进生长激素分巡的信号转导机制，并与已知的生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone, GHRH )比较，推测体内存在着相应的 GHS 受体(GHSreceptor, GHSR )。1996年 Howards 等成功分离出单一编码 GHSR 的cDNA，并证实 GHSR属于α螺旋7次跨膜的G 蛋白偶联受体。1999年 Kojima 等建立了稳定表达 GHSR 的 CHO 细胞株，并用此细胞株作为寻找内源性配体即内源性 GHS 的分析体系。研究发现大鼠胃组织提取物中 GHS 的活性最高。经过系列层析提纯，从中纯化出由28个氨基酸组成的活性肽，命名为生长素（ghrelin)。生长素可与 GHSR结合促进生长激素分泌，是目前除了生长激素释放激素和生长抑素外，第三个调节腺垂体生长激素分泌的内源性物质。生长素分子序列为GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR，第3位丝氨酸上的辛酰基化对其生物活性起到重要作用，其中前4个氨基酸片段（G-S-S-F）是生长素最小的活性中心。生长素在不同种属中结构和分布不同，除两个氨基酸（11、12位）不同外，人和小鼠生长素有高达 89% 的同源性。生长素和胃动素（motilin）的分子结构在多肽和受体上都很相似，因此生长素曾被称为胃动素相关多肽(motilin-related peptide )。另一个被纯化的生长素称为 Des-[Gln14]-生长素，其化学结构和生长素基本相似，仅缺少一个14 位的谷氨配胺。去辛酰基生长素不能和 GHSR1 结合，因而无刺激生长激素分泌的作用。生长素分布于人体多种组织器官，包括胃、肠道、胰腺、肾、胎盘、睾丸、下丘脑、脑垂体等，其中胃组织中浓度最高，约占全身的 20%，主要由胃体黏膜组织中的 XPA 样细胞（亦称为生长素细胞或 Gr细胞）分泌产生。胃切除手术后，生长素水平明显下降。GHSR 是含7个跨膜域的 GPCR，信号系统主要由 Cq蛋白和磷脂酶C 、三磷酸肌醇和蛋白激酶C（PKC）组成。GHSR 存在1a 和1b两种亚型，GHSR1a含 366个氦基酸，有7个跨膜域，而 GHSR1b 仅含 289个氨基酸，5个跨膜域。编码 GHSR 的基因组cDNA 在人、猪、大鼠是高度保守的，人或猪 GHSRla、1b型的编码基因从翻译甲硫氨酸的起始密码子到 265 位亮氨酸的密码子均是完全相同，而1b型GHSR 的mRNA 再翻译出 24 个氨基酸后即出现终止密码。GHSR1a 的 mRNA 主要分布于下丘脑弓状核、腹内侧核、漏斗核、海马区以及腺垂体，在甲状腺、胰腺、脾、心肌和肾上腺仅有低水平的表达，GHSR1b 的mRNA 在所有组织，包括心肚和血管中均有广泛表达 。
生长素与其受体结合后，能刺激腺垂体释放生长激素，其作用并不依赖于 GHRH的存在，而是由垂体 GHSR 介导，并且不受神经递质、葡萄糖、游离脂肪酸、糖皮质激素、生长激素等的影响。生长素能增加食欲，调节能量平衡，促进胃酸分泌，对食物摄人和体重的长期控制有重要作用。正常空腹时血浆生长素生理浓度即可刺激食欲，禁食引起胃生长素 mRNA 表达升高，生长素浓度增加可引起觅食行为，而摄食和口服葡萄糖会减少生长素浓度，过量饮食后血浆生长素浓度下降。生长素增加食欲和调节能量平衡的生物学效应是通过增加神经肽 Y (neuropeptide Y，NPY）基因表达，并阻断瘦素引起的降低食欲作用，以及增加刺鼠基因相关蛋白 ( agoutirelated protein, AGRP）的表达来实现的。另外外源性生长素可以在不改变心率的前提下，降低心脏后负荷、增加心输出量而产生有益的血流动力学效应。生长素的能量调节作用主要是消化道产生的生长素通过血行分泌作用于中枢，故称为肠-脑轴(gut-brain axis)。生长素可能是生长激素/胰岛素样生长因子轴和调节能量平衡的神经内分泌调节之间一个新的联结纽带，与肥胖等密切相关。研究表明，过量生长素可引起肥胖，由于口服生长素并不引起食飲亢进，且生长素半衰期很短（小于1小时），降解迅速，表明生长素主要通过外周途径减少脂肪利用，引起正向能量失衡。有实验证明脑室内注射生长素会产生剂量依赖性的摄食增加，同时脂肪氧化受损，能量消耗降低，从而导致体重增加。生长素还参与胰岛素抵抗的病理生理过程，研究表明，注射生长素（1 ug/kg）可引起血糖迅速升高，同时胰岛素分泌明显减少，使血糖进一步升高，持续约2小时。生长素通过增加肝的糖原分解引起高血糖的同时又抑制胰岛素的分泌，通过内 / 旁分泌方式调节胰岛功能。有研究报道，部分神经内分泌肿瘤，如胰岛细胞瘤、前列腺癌、甲状腺癌和胃肠道类癌细胞中生长素和 GHSR 水平升高，提示生长素的内分泌机制在肿瘤发病中可能也具有一定作用。研究表明心血管局部组织，如主动脉弓、左心房、左心室都有生长素的表达，提示生长素能以旁/自分泌途径调节心血管的活动。生长素体外能抑制人内皮细胞中前炎症细胞因子的产生、单核细胞黏附和核转录因子 NF-RB的活化，体内能抑制内毒素诱导的细胞因子的产生，提示生长素可能通过发挥抗炎症效应参与动脉粥样硬化的调控。健康志愿者皮下注射不同剂量(1、5、10ug/kg）的生长素后，左心室射血分数会呈剂量依赖性升高。感染性休克大鼠给予生长素可降低内毒素休克的死亡率，改善动脉血压；另外生长素还能改善缺血再灌注心肌的收缩效率，改善慢性充血性心力衰竭恶液质。感染性休克大鼠、病毒性心肌炎小鼠以及慢性心力衰竭患者血浆中生长素水平显著增加，说明心脏受损期间生长素水平增加可能起着保护性的作用。
最近从大鼠胃组织中发现一种与生长素来源于同一基因而生物学效应完全相反的摄食相关肽，被命名为肥胖抑素 ( obestatin )。肥胖抑素由23个氨基酸组成，序列为FNAPFDVGIKLSGAQYQQHGRALNH2，C末端甘氦酸残基带有酷胺化的修饰基团，分子量2516.3，是孤儿G 蛋白偶联受体（ GPR39）的内源性配体。小鼠腹腔或脑室内注射肥胖抑素后，呈时间和剂量依赖性地抑制摄食、抑制体重增加、持续性抑制胃排空、减少空肠肌条的收缩活动，并能拮抗生长素引起的刺激收缩效应。肥胖抑素和生长素在能量平衡及体重调控复杂机制中的作用，可能成为治疗肥胖的新靶点。肥胖抑素在心血管组织中的分布和效应目前尚不清楚。
（摘自《血管生物学》第2版）
