受体的基本概念
一、受体的定义
受体的概念最早是由英国生理学家John Newport Langley在1878年提出的，当他还在剑桥大学读书时，在他的研究报告中就提到了阿托品（atropine）拮抗匹鲁卡品（pilocarpine）作用中，它们是与某种物质形成复合物。但此后并没有后续的研究。27年后Langley根据马钱子碱可以完全阻断尼古丁引起的骨骼肌收缩作用，进一步提出了药物是与某种“接受物质”(receptive substance）结合而发挥作用的。随后德国的Paul Ehrlich将受体的概念更加明确，首次提出了“受体”（receptor）一词，认为在细胞内有一些大分子化学基团可以与某些结构互补的物质结合，而后产生生物学效应，他将这些基团称之为受体。随着药理学、生物化学和分子生物学的发展，对受体的认识和定义也日趋清晰和完善。受体是一种蛋白质或蛋白质复合体，由一个或数个亚基组成。能与受体特异性结合的物质称为配体，受体可以识别内源性配体并与其特异性结合，引发细胞内信号分子的级联反应，介导细胞生物学反应或事件。如果受体的配体是未知的，这个受体则称之为“孤儿受体”(orphan receptor )。2000年国际药理学联合会受体命名与药物分类委员会(IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification）提出可以定义为受体的蛋白质应具备以下四条标准：①具有已知的蛋白质序列；②具有明确的信号转导途径；③有内源性受体表达；④有确定的激动剂和拮抗剂，已知其相应的药理学特性和功能效应。这四条标准明确了受体应具备的性质，也将受体与其他生物大分子区别开来。
二、受体的分类
按照受体的结构和功能，受体可分为G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR）、入催化受体(catalytic receptor）、离子通道受体(ligand-gated ion channel）和核受体(nuclear hormone receptor)。
按照药理学的分类概念，依照与配体结合时受体所在的部位，受体可以分为膜表面受体和细胞内受体。膜表面受体主要存在于细胞膜表面，与细胞外的神经递质、生长因子、细胞因子、循环中激素、组织局部释放的递质等配体结合。细胞内受体又可分为分布在细胞器上的受体和核内的受体。
（一）膜表面受体
1.G蛋白偶联受体 也称7次跨膜受体。这类受体具有相似的蛋白质基本结构，由疏水性氨基酸组成7个跨膜片段，受体蛋白7次跨膜是其结构特征，受体的氨基端在细胞外，羧基端在细胞内，连接跨膜片段的亲水性氨基酸片段组成3个细胞外环与3个细胞内环。第3个细胞内环及羧基端富含苏氨酸与丝氨酸，是受体磷酸化的部位。这类受体通过第3个细胞内环与各种G蛋白偶联，进而起动信号转导。近年来，在这个领域取得了一系列令人兴奋的进展，特别是 GPCR
的晶体结构相继被解析。2002 年确定了第一个GPCR——视紫红质的晶体结构，但是视紫红质与其他 GPCR 家族成员不同，它含量丰富而且结构相对稳定。其他G 蛋白偶联受体由于天然丰度低、内在柔性大、结构形态始终处于变化中等特点，很难形成晶体。直到 2007年，美国斯坦福大学的 Dr. Kobilka 与合作者巧妙地运用了两种方法稳定 GPCR 结构，并利用反向激动剂抑制其基础活性，最终得到了β2-肾上腺素受体（β2-adrenergic receptor， β2- AR）的晶体。其中一个方法就是在受体第3个内环结合上一个抗体（Fab5）以稳定受体，在脂质环境中得到受体晶体。另一个方法是将 β2- AR 的第3个内环区用一个小而稳定的蛋白T4 噬菌体溶菌酶(T4 phagelysozyme，T4L） 替代，从而稳定受体结构，促进晶体形成。这两种晶体得到了高分辦率的解析，揭示了 β2- AR 的晶体结构与视紫红质存在显著不同，其跨膜区不是紧密地聚在一起，而是更为开放的结构，提示其可能与受体的基础活性相关。随后陆续有多个 GPCR 的三维结构被解析。
但是这些得到的受体三维结构都是非活化状态，Kobilka 课题组进一步利用骆驼产生的纳米抗体(nanobody）Nb80，使受体与激动剂的亲和性增加了上百倍，模拟了Gs功能。利用这个抗体，得到了与激动剂结合的处于活化状态的β2- AR/纳米抗体复合物结晶。晶体结构表明，激活的受体第5、6跨膜区的胞内段向外位移，而第3、7跨膜区则向内位移，展示子受体激活状态晶体结构的瞬间变化。β2- AR 晶体结构的解析实现了GPCR 研究领域盼望己久的突破。
根据 GPCR 家族的保守序列，将GPCR 分为六类。其中A类、B类、C类是最主要的三类GPCR。A类受体，又称视紫红质样受体，包含大多数 GPCR。这类受体的配体多种多样，从生物胺小分子到多肽。A类受体的共同点是跨膜区域中有几个高度保守的重要残基序列，这些氨基酸可能对 A 类受体的结构和功能起到重要作用。B类受体，又称分泌素样受体，包括大约20 种识别不同激素和神经肽的受体。受体的N端和胞外环与配体结合。C类受体，又称代谢型谷氦酸受体，通过较大的胞外结构域 ( 300 ~ 600个氦基酸）识别配体。这个结构域像捕蝇草(Venus flytrap ）一样，分成两片，中间的腔为配体结合的位置。D和E是真菌表达的两个小类的受体。第六类（F类)是卷曲/SMO受体( frizzled/smoothened receptor )。
2.催化受体 也称酶偶联受体(enzymelinked receptor)，这类受体一般仅有1个跨膜片段，配体结合结构域和功能结构域在一条多肽链上。配体结合区域在细胞膜外，跨膜区由20 ~25个疏水性氨基酸组成，位于细胞膜内的功能结构域具有催化活性，或具有与特定酶相互作用的功能，因而得名为催化受体。根据受体细胞内功能域的特点，可将催化受体分为不同类型。最常见的是酪氨酸激酶受体 (receptor tyrosine kinase, RTK）家族，典型代表是神经营养因子受体，细胞内结构域本身就是激酶，与配体结合后，受体胞内功能城的酪氦酸残基发生自身磷酸化，具有了激酶活性。第二类是丝氨酸/ 苏氨酸激酶受体 (receptor serine/threonine kinase, RSTK）家族，例如 TGFβ 受体和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)受体，为异源二聚体，具有丝氨酸/苏氦酸蛋白激酶活性。第三类受体是细胞内结构域本身不是激酶，但是具有募集激酶蛋白的功能。当配体与受体结合时，可招募具有酪氨酸激酶或丝/苏氨酸激酶活性的蛋白质形成异源二聚体，引起募集来的蛋白激酶磷酸化进而转导信号，例如胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF ) 受体和 ErbB受体家族。第四类为受体酪氨酸磷酸酶 ( receptor tyrosine phosphatase， RTP），它们没有生物分子的配体，可感受细胞的力学信号，是催化受体的一个新家族，在细胞-细胞间通讯中发挥重要作用，整合素是典型代表。第五类是最小的家族，如具有微粒鸟苷酸环化醇活性的利钠肽受体。
3. 离子通道受体 属于离子通道的一个分类，即配体门控的离子通道 (ligand-gated ion channel )。主要有5-羟色胺受体3、酸敏感（质子门控）离子通道[acid-sensing(proton-gated)ion channel, ASIC]、上皮钠离子通道(epithelial sodium channel, ENaC)、γ--氨基丁酸（ γ-aminobutyric acid, GABA）A型受体、甘氨酸受体、离子型谷氨酸受体、三磷酸肌醇受体(IP3 receptor, IP3R)、烟碱型乙酰胆碱受体、P2X 嘌呤受体和兰尼啶受体 (ryanodine receptor,RyR）等。这类受体由数个亚单位组成，每个亚单位都包含数个跨膜片段；所有亚基的某些区域共同构成离子通道，当激动剂与受体结合时，受体构型发生变化，导致离子通道开放，进而引起效应。这类受体中有的构成阳离子通道，例烟碱型乙酰胆碱受体、谷氨酸受体等；有的构成阴离子通道，例如 GABA 受体和甘氨酸受体等。离子通道受体具有离子通道的功能，属于离子通道，但它们是与配体结合后才能开启通道，具有受体的特性，所以是组成离子通道的受体，而有别于其他离子通道。
（二）细胞内受体
细胞内妥体主要指分布在细胞质和细胞核中的受体。一类是细胞内的核受体，分布在细胞质或细胞核中，其内源性配体主要是脂溶性分子。这类受体激动后都是在核内发择功能，所以统称为核受体或核转录调控受体。核受体的基本结构相似，由 A/B、C、D、E四个基本结构域组成。C和E是两个相对保守的区域，C是核受体的特征性结构域，具有与DNA 结合的功能，位于分子中部，富含精氨酸及赖氨酸等碱性氦基酸，有利于与带负电荷的 DNA 结合，含有的锌指结构是核受体与 DNA 结合所必需的，C域决定了核受体的 DNA 结合活性。E域是配体结合域，其功能复杂多样，除了负责与配体结合外，还参与受体的二聚体化、核定位、 与热休克蛋白结合以及发挥转录因子的调控靶基因转录作用（ AF2 )。A/B 域位于受体氨基端，序列和长度高度可变，具有转录激活功能（ AF1），但作用较弱，主要与E域的 AF2 协同参与转录调控。D域是铰链区，高度可变，连接C与E两区域，与受体构象有关，含有核定位信息。
细胞内受体还有一类是分布在亚细胞器膜上，如三磷酸肌醇受体（IP3R）、兰尼啶受体（RyR）等。它们是配体门控Ca2+通道受体，其结构和功能与其他离子通道不同。IR分布在内质网上，配体是三磷酸肌醇（IP3），当配体与受体结合后，IP3R通道开放，致钙库释放Ca2+进而调控细胞内Ca2+信号。RyR位于细胞内质网和肌质网膜上，配体是小分子物质（如[Ca2+]、[Mg2+]、NO、咖啡因等），RyR 有3种亚型，在外周血管平滑肌表达RyR2，表达量不多，但RyR 介导的内钙释放可通过激活大电导钙激活钾通道，负反馈调节去甲肾上腺素诱导的胞外Ca2+内流和血管张力。
（摘自《血管生物学》第2版）
