血管上的G蛋白偶联受体——毒蕈碱型乙酰胆碱受体

 
      乙酰胆碱(acetylcholine, Ach）是副交感神经的神经递质。乙酰胆碱受体包括两种，烟碱型受体（N 受体）和毒蕈碱型受体（M受体)。M受体属G蛋白偶联受体，参与呼吸、循环、运动、体温调节和学习记忆等重要生理功能。根据M受体与其拮抗剂亲和力的不同，将其分为 M_1~5五种亚型。广泛分布于各种组织的迷走神经释放乙酰胆碱，通过M受体发挥多种生物学功能。M受体的配体结合部位非常保守，因此很难合成各亚型特异性的激动剂和拮抗剂。常用的M 受体激动剂有 NNC 11-1585、NNC 11-1607、pentylthio-TZTP 和 NNC-11-1314；抑制剂有哌仑西平、AF-DX384、Darifenacin、美索曲明和4-DAMP。
      不同亚型的 M 受体激活的信号和发挥的生物学功能不同，其中M₂与M₄亚型受体与G_i/0家族的G蛋白偶联，通过抑制腺苷酸环化酶与cAMP生成途径产生效应，它们对百日咳毒素敏感；而M₁、M₃和M₅亚型受体与 G_q/11家族的G蛋白偶联，主要通过刺激肌醇磷脂水解引起效应。分布于血管的M受体属于哪种亚型至今没有定论，有研究结果显示在血管内皮细胞上分布有M₃和M₅亚型受体，而在血管平滑肌细胞上主要分布着 M₁和M₃亚型受体。Ach作用于血管上的M受体既可产生舒张效应又可产生收缩效应，其最终结果与生物种类、血管的器官分布以及是否有血管内皮细胞的参与有关。Ach与血管内皮细胞上的 M受体结合，通过G蛋白激活磷脂酶C( PLC)，随后产生三磷酸肌醇（IP₃)，IP₃与内质网上的IP₃受体相互作用诱导内质网内Ca²⁺释放，胞质内Ca²⁺浓度的升高激活了-氧化氮合酶（NOS)，产生大量的 NO，NO弥散到相邻的血管平滑肌细胞，通过激活平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC)，产生大量的环鸟苷酸(cGMP)，cGMP 又能够激活蛋白激酶G（PKG）引起血管平滑肌的舒张；然而，当Ach 直接作用于 VSMC上的 M 受体，能够引起vSMC中内质网的Ca释放，从而引起 VSMC的收缩。由于内皮细胞 M 受体介导的血管舒张作用总是强于平滑肌M 受体介导的血管收缩作用，因此总的来说，副交感神经末梢释放的Ach 作用于有完整内皮细胞的血管，总是引起舒张效应，降低外周阻力，只有当内皮损伤时，VSMC 上的M 受体介导的收缩血管效应才显现出来。此外，激活血管上的M 受体还可以促进组织型纤溶酶原激活物的生成，降低多种黏附分子的分泌，产生抗动脉粥样硬化和抗血栓形成的功能。