血管上的G蛋白偶联受体——其他肽类受体（二）

一、降钙素基因相关肽受体
      降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP）属于降钙素肽家族，该家族还有其他成员如降钙素(calcitonin，C)、胰岛淀粉样多肽 (amylin，AMY）、肾上腺髓质素 (adrenomedullin，AM）和肾上腺髓质素2[AM2，也称为中介素（intermedin）]。人类中这些肽由32~ 52个氨基酸组成，结构相似。它们的受体是G 蛋白偶联受体，被命名为 CGRP受体、CT受体、AMY 受体和 AM 受体。
      早先将CGRP 受体分为两种亚型，对CGRP_8-37的拮抗效应敏感为 CGRP1 受体，而CGRP2 受体亚型对CGRP_8-37不敏感。现在已经明确CGRP1受体就是降钙素受体样受体(calcitonin receptor-like receptor, CRLR)/受体活性修饰蛋白1 (receptor activity-modifyingprotein 1, RAMP1）的复合体，现称之为 CGRP受体。而CGRP2 受体实际是 AM2 和AMY受体复合物，CGRP2 受体一词也已不再使用。
      CGRP 是一个很强的舒血管物质，由37个氨基酸组成，也是人类利用基因重组技术发现的第一个活性多肽。CGRP有α-CGRP 和 β-CGRP两种。α-CGRP 是降钙素基因剪接体的产物，β-CGRP 是另外一个基因的剪接体产物，这个基因的产物并不是降钙素，但是两者的氨基酸序列非常相似，它们的生物学活性也非常相似。CGRP 受体对CGRP 的亲和性很高，其半数有效量约为 0.1~ 1nM，而对AM 的亲和性要低一个数量级，其拮抗剂是 CGRP_8-37。CGRP 受体有特异性很好的非肽类拮抗剂，如BIBN4096BS。
      CGRP 受体的主要信号通路是与Gs蛋白偶联，通过激活腺苷酸环化酶与增加cAMP 生成而引起血管舒张。CGRP 受体还可通过与 G_i/G_o和G_q/G₁₁ 蛋白偶联来激活PLC和调控K⁺通道。CGRP 受体广泛存在于血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，介导血管舒张功能，还具有抑制血管平滑肌细胞增殖和内皮细胞凋亡、促进血管新生及细胞分化等生物学功能。降钙素基因相关肽是降钙素基因选择性表达的产物，在1982年被首次提及。α-CGRP是降钙素基因初姶转录物选择性剪接所表达的产物。β-CGRP是另外一个降钙素基因初始转录物选择性剪接得到的产物。α-和β-CGRP的氨基酸序列非常相似，在人类中仅有3个氨基酸不同。一般情况下，α-和β-CGRP有非常相似的生物学活性。
二、尾加压素受体
      尾加压素I（urotensinI，UI）是一个环状的十二肽，人UI前体有两个异构体( 124多肽和139 多肽)，是同一个基因的两个剪切体，成熟体为 11个氨基酸的多肽。UI是迄今为止发现的最强的缩血管活性多肽。尾加压素受体（urotensin I receptor， UT受体)，又曾称为感觉上皮类神经肽受体 (sensory epithelialneuropeptide-like receptor, SENR）和GPR14,属于A类G蛋白偶联受体。人UT受体由 389个氦基酸组成，在小鼠和大鼠都由 386 个氨基酸组成。UT受体的内源性配体有UI、尾加压素相关肽（urotensin-related peptide )。外源激动剂有1RJUI、Pen'1-U ( 4-11). U11-(4-11)、[Bz-Phe6JUI、AC-7954、FL104。特异性拮抗剂有 4-C1-cinnamoyl-C[DCys-4Pal-DTrp-Or-Val-Cvs]-His-amide,tolyacetyl-c[DCys-Apa-DTrp-Om-Val-CysJ-Flis-amide、BIM 23127等。
      UT受体主要分布于血管内皮细胞和平滑肌细胞。UT受体通过偶联G_q/G₁₁激活磷脂酶C，进而增加[Ca²⁺]，介导动脉平滑肌细胞收缩，引起缩血管效应。在内皮细胞则通过NO 产生一定的舒血管效应。UT受体还可以通过激活 ERK 介导血管平滑肌细胞的增殖。
三、速激肽受体   
      速激肽受体 (tachykinin receptor, NK)有三个家族成员，分别是 NK1、NK2 和NK3。每个受体都有亲和性较高的内源性配体，分别是P物质(substance P，SP)、神经激肽A( neurokinin A, NKA)和神经激肽B（neurokinin B， NKB)。目前已经发现，在哺乳动物中有超过40个速激肽配体，它们共享同样的C末端序列 Phe-x-Gly-Leu-Met（苯丙-X-甘-亮-甲硫-NH2,X为疏水氨基酸或芳香族氨基酸)。常见激动剂还有hemokinin 1、senktide 等，常见拮抗剂有奥沙奈坦（osanetant）、他奈坦(talnetant)、沙瑞度坦（saredutant）等。
      NK1 受体与G_q、G₁₁偶联，进而激活磷脂酶C，使磷脂酖肌醇二磷酸水解成肌醇-1,4,5-三磷酸和二酰甘油。它是目前所知的速激肽受体中唯一有两个亚型的受体——由于选择性剪切形成的全长和截短。截短的亚型受体由于缺少G蛋白结合域，因此不能介导钙信号。SP是NK1的选择性激动剂，其内源性激动剂的亲和性依次为 SP>NKA>NKB。 NK1受体主要分布在血管内皮细胞。NKB 通过与血管内皮细胞上的 NK1受体结合介导主动脉和肠系膜动脉的舒张。NK2受体与G_s、G_o、G₁₁偶联。NK2受体与内源性激动剂的亲和性依次为NKA>NKB >SP。 NK2受体主要分布在血管平滑肌细胞，介导血管收缩效应。NK3 受体与内源性配体NKB亲和性最高，其次是SP和NKA， NK3受体主要分布在中枢神经系统和周围神经系统，静脉也有分布。NKB 通过激活血管平滑肌细胞上的 NK3 受体，引起内脏静脉收缩。