血管上的G蛋白偶联受体——趋化因子受体

 
      趋化因子受体(chemokine receptor）属于GPCR，其配体是分子量小(8000~ 17000）且、具有趋化活性的一大类细胞因子，即趋化因子(chemokine，也称chemotactic cytokine)。趋化因子通过与细胞表面的趋化因子受体结合，激活相应信号转导，主要介导的生物学功能是引起白细胞定向移动并聚集到特定部位，引起炎症反应。但是，多数趋化因子受体在血管内皮细胞和平滑肌细胞上也有表达。
      趋化因子具有相似的结构，几乎都是由70~80个氨基酸组成，20%~50% 的序列相同，四个半胱氦酸残基形成两对二硫键是趋化因子的结构特点。在细胞内，趋化因子以前体形式存在，含有约20个氨基酸残基的信号肽。在细胞分泌趋化因子时，信号肽酶将信号肽剪切后以成熟体形式分泌。趋化因子根据前两个紧密连接和高度保守的半胱氨酸序列的不同，分为四种亚型（C为半胱氨酸，X为任意氨基酸），分别命名为CXC、CX3C、CC和C。已知有超过50 种趋化因子，大多数属 CXC和 CC类。目前已知仅有2种趋化因子是C类，1种是CX3C 类。CC类趋化因子根据其半胱氨酸是6个或4个，可分为两个亚类。CXC类趋化因子根据其N端第一个半胱氨酸前是否有特征性三肽glu-leu-arg 分为 BLR⁺和ELR^-两类。趋化因子受体是根据其配体趋化因子的类别，分为 CXCR、CX3CR、CCR 和XCR 四类。CXCR有6种亚型(CXCR1~6)，CCR有10种亚型(CCR1~10)，CX3CR 和XCR只有1种受体。己知人趋化因子受体共有18种，其中8种受体( CXCR1、 CXCR4、CXCR5、CXCR6、CCR6、CCR8、CCR9、CCR10、XCR1、CX3CR1）只对1种内源性趋化因子具有高选择性，其亲和性在纳摩尔（nM）级，因此也称为单配体受体(monogamous receptor )。其他受体则对肉源性趋化因子选择性不高，可以与多种趋化因子结合。CCR5~9、CXCR6 和 XCR 尚末见报道在血管内皮或平滑肌上有表达。趋化因子受体是G蛋白偶联受体，主要信号转导途径是与G蛋白偶联，激活磷脂酶C、腺苷酸环化酶等，进而激活蛋白激酶，调节胞内Ca²⁺浓度，激活JAK/STAT 途径，引发一系列的信号转导通路。
      诸多证据已提示血管内皮细胞表面存在多种CXCR 亚型受体，它们能够与相应的CXC配体相结合。已有研究证实IL-8、GRO、IP-10以及Mig 等CXC 类趋化因子参与内皮细胞迁移和血管新生等过程。IL-8 甚至能够直接增加内皮细胞屏障的通透性，进而引起外周血白细胞浸润。对于内皮细胞增殖方面的作用还存在诸多争议。
      在人大动脉血管平滑肌细胞中发现有CXCR1和CXCR2的高表达。在人动脉平滑肌细胞中，CXC 类趋化因子IL-8和IP-10分别通过作用于细胞表面的 CXCR-1和CxCR-3，以剂量依赖的方式介导细胞的DNA 合成、细胞增殖和迁移。CC类趋化因子中趋化作用最强的巨噬细胞趋化蛋白-1 （MCP-1）通过血管平滑肌细胞CCR2介导细胞增殖。体外培养的血管平滑肌细胞表面 CCR1 在其内源性配体巨噬细胞炎性蛋白1α( macrophage inflammatory protein 1α, MIP-1α)的刺激下通过G;蛋白激活细胞内钙信号，促进细胞增殖和迁移。