血管上的G蛋白偶联受体——其他肽类受体（一）

 
一、内皮素受体
      内皮素（endothclin，ET）受体是G蛋白偶联受体，具有典型的7次跨膜结构，而且有较长的N末端序列，这在G蛋白偶联受体家族中少有。ET受体分为ET_A和ET_B两个亚型。两种受体的编码蛋白都包含7段20~27个疏水性氨基酸残基。每个亚型的受体都有两个分开的与配体结合的结构域。受体胞外环，尤其第4与第6跨膜区之间的环，决定了受体与配体结合的选择性。人、小鼠的ET_A受体有427个氫基酸残基，大鼠的ET_A受体有426个氨基酸残基。人、小鼠和大鼠的ET_B受体都是422个氨基酸残基。
      内皮素是ET受体的内源性配体，含21个氨基酸残基，是内皮细胞源的血管活性多肽，主要参与维持血管的张力。内皮素家族包括ETI、ET2和ET3三个同源昇构体，是体内强大的缩血管活性物质之一。ET不仅存在于内皮细胞，在其他组织细胞中也有表达。心血管组织中的血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(肿瘤坏死因子Q、转录因子B、缓激肽)、血管活性因子（凝血酶）以及机械应力都可通过刺激内皮细胞合成和释放ET。在这些信号的作用下，首先前体肽prepro-ET被剪切成大ET1，进而大ET1被内皮素转换酶或其他特异性不太强的蛋白酶剪切成ET1。
      人ET_A受体与了种内皮素结合的亲和力依次为：ET1>ET2>>ET3。人ET_B 受体与3种内皮素的结合力大小相当。到目前为止还没有发现一个选择性ET、 受体的激动剂。角蛙毒素是选择性ET_B受体的激动剂，结构为[Ala^1,3,11,15]ET1，是ET1的线性类似物，角蛙毒素通过用 Ala 取代Cys来消除二硫键。ET_B受体也可以结合BQ3020([Ala^11,15] Ac-ET-1_(6-21))和IRL1620(Suc-[Glu⁹,Ala^11,15] -ET-1_(8-21)) 。这些多肽与ET1在羧基端有相同或相似的序列，可引起内皮依赖的血管舒张，这与ET_B受体介导的内皮细胞释放舒张因子一致。ET受体有肽类拮抗剂和非肽类拮抗剂。肽类拮抗剂有 ET、受体选择性拮抗剂环胸腺多肽 BQ123 和 FR139317。非肽类ET_A受体选择性拮抗剂有PD155080、PD156707、SB234551等。大多数非肽类拮抗剂有很好的口服吸收特性，一此还可以穿过血脑屏障。选择性ET_B受体拮抗剂有IRL2500、RES7011、BQ788 （肽类）和 Ro468443（非肽类)。可以同时拮抗ET_A和ET_B受体的指抗剂包括肽类的 TAK044、非肽类的化合物波森坦和SB209670。
      一般认为ET_A和ET_B受体可以与Gq/G₁₁、G_S和G_i2偶联，但是有细胞特异性，例如在CHO胞中ET_A受体只与Gq和G_S偶联，而不与G_i偶联，ET_B受体则只与Gq和G_i偶联。ET受体与G蛋白偶联，与受体的部位和状态有关。ET 受体与 G_S偶联需要受体的第2和第3细胞内环。ET受体与G_i偶联需要第3细胞内环，而且C末端半胱氨酸的棕榈酰化是必需的，而受体与Gq偶联，仅需要C末端棕榈酰化。受体与不同类型的G蛋白偶联后，激活的酶主要有磷脂酶C(PLC)、磷脂酶A(PLA)、磷脂酶D(PLD)和蛋白激酶。
      内皮素受体在组织中广泛表达，主要分布在内皮细胞，但也存在于上皮细胞和中枢神经系统的胶质细胞和神经元细胞。在人的血管中，ET_A受体主要分布于血管平滑肌细胞，主要介导血管收缩。ET_B受体则存在于血管壁的内皮细胞，主要介导内皮细胞释放舒血管因子，如NO和前列腺素。
      在绝大多数细胞中，内皮素被认为可促进有丝分裂，通过促使其他生长因子如血小板源生长因子( PDGF )的产生来发挥功能。
二、神经肽Y受体
      神经肽Y(neuropeptide, NPY）、肽YY（peptide YY, PYY）和胰多肽(pancreatic polypeptide，PP）是结构相似的一类多肽，都由36个氨基酸组成，羧基端酰胺化和两端有很多酪氨酸是三者共有的特征。这一家族成员作用于同一受体家族，NPY、PYY 和 PP的受体统称为“NPY 受体”。NPY 受体用大写字母Y表示，与富含酪氨酸的肽类名称相一致。NPY 受体家族中的各类受体用数字下标表示。目前，己有 5种NPY 受体被克隆出来，Y₃受体尚未被克隆出来。
      Y₁、Y₂和Y₅受体主要的内源性激动剂都是NPY和PYY，它们与内源性配体结合的亲和力依次为 NPY>PYY>>PP。Y₄受体主要的内源性配体是PP。Y₂和 Y₅受体还可被NPY和PYY的剪切片段 NPY_3-36和PYY_3-36激动。尽管人的y6受体已克隆，但其药理学性质尚存争议，而且至今未发现其有功能。
      所有NPY受体都与百日咳毒素敏感的G蛋白Gi或G_O家族偶联。在一些特定的细胞，也有其他信号转导途径的报道。在神经元细胞NPY受体激动可抑制钙离子通道，在心肌细胞和血管平滑肌细胞可分别激活和抑制钾离子通道。Y₁受体和Y₅受体在血管平滑肌都有分布，Y₁还分布于内皮细胞，可引起胞内钙离子浓度增加而发挥生理功能。分布于平滑肌细胞上的 NPY 受体激动时启动缓慢而持续的血管收缩，而且还能增强其他缩血管物质的缩血管效应与抑制多种血管扩张物质的舒血管效应，这些受体还介导 NPY引起的血管平滑肌增殖效应。