华中科技大学同济医学院胡清华教授课题组在食物源性GGPP干扰他汀治疗肺动脉高压方面取得进展
图1：日常食物中GGPP含量
在国家自然科学基金项目（批准号：81770055、81861128024）等资助下，华中科技大学同济医学院胡清华教授课题组发现食物来源的香叶基香叶基焦磷酸酯（GGPP）摄入限制了他汀类药物治疗实验性肺动脉高压的作用，相关成果以“食物源性香叶基香叶基焦磷酸酯干扰他汀对实验性肺动脉高压的疗效（Dietary Geranylgeranyl Pyrophosphate Counteracts the Benefits of Statin Therapy in Experimental Pulmonary Hypertension）”为题，于2021年5月4日正式发表于《循环》（
Circulation）。论文链接： https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046542。
他汀作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂，在降脂之外还具有多种药理作用，包括抑制甲羟戊酸途径下游类异戊二烯代谢物的合成，特别是能调控多种信号通路和细胞行为的关键分子—GGPP。该团队运用荧光标记高效液相色谱检测技术发现不同食物中GGPP含量存在极大差异（图1）；在肺动脉高压模型大鼠中，喂食高含量GGPP食物（西红柿、牛肉、黄豆）不仅影响血浆GGPP水平，也会干扰他汀的治疗效果。
研究进一步发现GGPP通过降低或抵消他汀对RhoA的抑制，致使ROCK2磷酸化水平升高，进而导致CaSR和HIMF基因表达增强；同时，GGPP能还原缺氧诱导的Rab10激活及其协同钙敏感受体（CaSR）膜转位，促进CaSR和HIMF聚合，引起CaSR活性持续增强，最终降低了他汀治疗肺动脉高压的效果。该研究还发现大蒜中含有的一种天然成份，甲基烯丙基硫代亚磺酸酯（methyl allyl thiosulfinate，MATS），具有特异性拮抗GGPP的作用，可减轻GGPP摄入对他汀治疗肺动脉高压的干扰。
该研究揭示了他汀类药物治疗肺动脉高压的干扰因素，并阐明了他汀在细胞及动物实验中治疗肺动脉高压与临床观察的疗效不一致的机制。提示限制食物源性GGPP摄入，或者应用GGPP的天然拮抗剂可能确保他汀发挥疗效。研究成果有望重新定义他汀对肺动脉高压的治疗价值，也为他汀在其他疾病中的有效运用提供了理论依据和新的研究思路。
转自：国家自然科学基因委员会
原文链接：
http://www.nsfc.gov.cn/publish/portal0/tab448/info81085.htm
