高血压

     
       高血压( hypertension)是以血压升高(≥140/90mmHg) 为主要临床表现、伴或不伴有多种心血管代谢危险因素的综合征，也是严重影响健康的重大慢性疾病。高血压的发生发展是一个慢性隐匿过程，血压从理想水平( < 120/80mmHg )到确诊为高血压的过渡阶段，其血压水平为120~ 139/80 ~ 89mmHg,称之为“高血压前期”( prehypertension )。高血压的主要危险因素有性别、年龄、高盐或低钾膳食、肥胖、高血压家族史、精神应激、寒冷等。
      高血压的发病机制主要涉及遗传和环境等多种因素，其经典理论包括:①血管内皮功能紊乱;②肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡:③交感神经系统激活;④血管平滑肌细胞增殖;⑤炎症反应。针对其发病的关键环节研发了一系列降压药物，在临床治疗中也取得了良好的效果。近30年高血压的基础研究为经典的发病机制增添了许多新的内容，并发现了一些新的致病机制，如代谢紊乱、炎症与氧化应激等。这些新老致病因素常交互作用，使高血压发病机制更加复杂，血压也更加难以控制，致使高血压患病率及其并发症逐年增高的趋势仍未得到有效遏制。因此，揭示高血压的发病机制，探索有效的干预措施仍是高血压领域面临的主要挑战。
一、高血压的主要发病机制
      近百年的高血压研究已明确遗传因素、环境因素、神经体液激活、肾病变和血流动力学异常等因素在高血压发病中起着重要作用，但近30年的高血压发病机制研究有许多新的发现，极大地丰富了对高血压发病机制的认识。
（一）高血压的遗传机制
      高血压具有明显的家族聚集倾向，同卵双生子发病的一致性，种族特异性的发病表现，如非裔美国人较欧洲人更易出现血容量增加和肾排钠功能障碍，提示遗传因素参与高血压发病。目前，关于遗传机制在高血压中的作用，主要有两种遗传模式假说:寡基因模式和多基因模式。在寡基因模式中，认为血压升高与一个或几个主效基因的作用有关。这些基因通过作用于血压调节过程中的不同阶段，共同参与了高血压的发生。只有在这些主效基因同时发生变异时，在合适的条件下才能诱发高血压。在多基因模式中，认为高血压的发生涉及许多微效基因的累积效应，不同个体这些微效基因的不同经合均参与了高血压的发生，而不同遗传复合物组合也就决定了个体对血压易感性的高低，并且与血压分布的连续性相吻合。
（二）环境因素诱导的高血压
      环境因素诱导的高血压传统观点认为，高血压多由环境因素与遗传因素相互作用所致。环境因素在高血压发病中起着十分重要的作用，常见的环境因素包括高钠低钾饮食、寒冷、噪声、海拔高度、纬度、空气污染，不良生活方式如长期精神过度紧张和体力活动缺乏等，社会因素包括职业、受教育程度和城镇化等。
（三）高血压的代谢机制
      虽然遗传，环境和某些继发因素在高血压的发生中起着重要作用，但高血压的主要危险因素中>50%与代谢异常有关，约80%的高血压患者合并各种形式的代谢紊乱，在高血压的危险分层中代谢危险因素起着重要作用。
（四）高血压的神经内分泌机制
      神经系统和内分泌系统在血压调控中起着十分重要的作用，二者既有区别，又有密切联系，神经系统负责血压的快速调节，而内分泌系统则与血压的缓慢维持有关。
二、血压调控器官在高血压发病中的作用
      长期高血压导致心、脑、肾等多个靶器官损害( target organ damage，TOD )和临床并发症，如心肌梗死、肾衰竭、脑卒中等。大规模临床荟萃分析证实，血压与脑卒中、冠心病事件的风险呈连续、独立、直接的正相关关系，血压从115/75mmHg到185/115mmHg，收缩压每升高20mmHg或舒张压每升高10mmHg,心、脑血管并发症发生的风险增高1倍。但血管、心脏、肾和脑同时又直接参与血压的调节，也是重要的血压调控器官。在高血压前期，已存在血压调控器官的损害，这将促进高血压的发生发展。
（一）血管结构及功能异常与高血压
      1989年Baumbach和Heistad提出血管重构( vascular remodeling )的概念，将存在于小血管腔周围的组织重排，而不伴增生反应的小动脉病变过程称为血管重构。随着研究不断深入，血管重构概念也得到很大的拓展。广义的血管重构现象包括多种形式，血管横截面积可以增大、缩小或不变，血管腔径可以缩小也可以扩大，毛细血管面积的变化也属于血管重构的研究范畴。
（二）心脏结构及功能异常与高血压
      生理情况下，心脏博出量增大，则收缩期摄人主动脉的血量增多，动脉管壁所受的张力也更大，引起收缩期动脉血压明显升高;反之，当心脏搏出量减少时，则主要使收缩压降低，脉压减小。在心率加快时，由于心脏舒张期明显缩短，心脏舒张期流向外周的血液就减少，主动脉内存留的血量增加，舒张压升高;相反，心率减慢时，舒张压降低的幅度比收缩压降低的幅度大，故脉压增大。而当各种病因引起心脏发生器质性病变时，血压水平和昼夜节律都会受到影响。研究发现，高血压前期就已有左心室结构和功能的改变，即使是年轻人的高血压前期也存在轻度的左心室肥厚。国内外对心肌肥厚及其纤维化的血流动力学和神经体液机制已有较多研究，近年较关注心肌肥厚的信号通路变化，如MAPK/钙调磷酸酶-NFAT、TGFB/RAAS/MMP与TIMP平衡等。遗传学研究也发现了-系列与心肌肥厚相关的基因。肥胖、高盐和高同型半胱氨酸血症等可在不升高血压的情况下，导致心肌肥厚，且这种异常与炎症免疫通路改变有联系。
（三）肾结构及功能异常与高血压
      肾是体内水盐调节最重要的器官，也是神经体液及血管活性物质的作用靶点，重要的升压和降压物质的发源地。既往对肾的钠水调节机制了解较多，研究证实钠水潴留与下述因素有关:压力性钠排泄再置，肾单位缺血致肾素释放增多，肾单位数目或肾小球的滤过表面积减少，高盐摄人增加利尿钠激素、抑制血管钠离子转运，管球反馈再置促使肾小管钠重吸收增加，肾远曲小管上皮细胞的钠通道( the epithelial Nat channel,ENaC)激活促使钠重吸收增加等。高盐摄人也激活肾交感神经和肾素.血管紧张素系统，损害血管内皮功能等导致血压升高。肾分泌的升压与降压物质及肾的排钠排水等生理功能，均直接或间接地影响心排出量和外周血管阻力，对血压的调节起着重要的作用。当肾实质发生病变后，通过多种病理生理过程导致血压升高，高血压患者中由肾病引起者约占10%，继发性高血压患者中因肾病引起者占首位。此外，肾衰竭患者的血压昼夜节律性存在异常，表现为夜间杓型变化不明显，可能与自主神经功能障碍有关，这些情况都会增加高血压及相关心血管疾病的发生率。
（四）脑功能异常与高血压
      多项研究提示，中枢神经系统功能异常是高血压发病的主要神经机制。延髓神经元接受感觉信号和输出终未运动信号，大脑通过此过程调节动脉压，而更高级脑区提供下行整合，协调动脉压和行为应答。通过局部消融、电刺激和神经移植实验已明确下丘脑在慢性高血压中的作用。此外，基底神经节、隔核、杏仁核等皮质下核团也可在动脉压变化中起重要作用。总之，心、脑、肾与血管在生理情况下参与血压调控，其本身异常又促进血压升高，也是重要的血压调控器官，早期干预并逆转这些靶器官损害有助于防止高血压的发生发展。
三、血压调控的共同机制
      高血压的病因与遗传、环境、代谢、神经内分泌等因素有关，产生各种类型的高血压，但导致血管功能障碍和血压升高的关键环节是共同的，涉及血管功能的调节、受体及信号通路、离子通道、炎症与氧化应激等，这些关键环节在不同类型的高血压均存在不同程度的异常，干预这些环节有助于高血压的控制。
（一）血管舒缩的调控机制
      平滑肌的粗肌丝主要由肌球蛋白( myosin )构成，细肌丝中不含肌钙蛋白，只有肌动蛋白( actin )和原肌球蛋白( tropomyosin )。 由于平滑肌粗肌丝横桥头部的ATP酶活性很低，ATP酶的激活是通过对头部一对轻链的磷酸化而实现的。
（二）血管细胞的信号转导机制
      血管细胞上有各种生长因子、细胞因子和生物活性多肽的受体，分属G蛋白偶联受体和酪氨酸蛋白激酶相关的受体，具有PI3K/Akt、PKC、MAPK等多重细胞信号转导通路，可以通过离子通道，调节血管收缩反应;也可以通过多种转录因子和基因表达，调节细胞增殖、迁移、肥厚和细胞外基质的代谢，在高血压的发生中起着中介和桥梁作用。
（三）离子通道在高血压中的作用
      血管平滑肌细胞膜上表达有4种不同类型的钾离子通道、2种电压门控钙离子通道、2种氯离子通道、储存操纵钙离子通道及牵张激活阳离子通道。研究表明自发性及继发性高血压动物模型的血管平滑肌细胞均存在离子通透性的改变。遗传因素和血流动力学的改变均可以影响离子通道的表达和功能。
（四）血管内皮功能
      血管内皮能分泌几十种血管活性物质，也是许多活性物质的靶器官，在调节血管舒张状态、维持凝血和纤溶系统的平衡、抑制血小板聚集、抑制炎性细胞与血管内皮细胞间的黏附以及调控血管平滑肌生长等方面有重要作用。研究发现高血压时血管内皮介导的收缩反应增强，而舒张反应减弱，内皮功能失调参与高血压的发生和发展。
（五）炎症与氧化应激
      研究表明，氧化应激与炎症反应贯穿于高血压发生发展的全过程。炎症反应升高血压的机制涉及活性氧( ROS )增加，激活Nrf2 ( NF-E2-related factor 2 )、NF-ĸB ( nuclear factor-kB )和AP1 ( activator protein 1 )等一系列前炎症转录因子，通过调节基因的表达，影响黏附因子和炎症趋化因子的产生，导致组织炎性细胞积聚。另外，ROS可以影响T淋巴细胞的极化和细胞因子的分泌，而炎症细胞，如巨噬细胞和粒细胞又可以释放ROS,更进一步增加氧化应激反应，从而导致血压升高。
（六）microRNA在血压调控中的作用
      近年来发现非编码RNA ( microRNA, long noncodingRNA)能够通过影响靶基因的翻译而在血压调节中发挥着重要作用。microRNA( miRNA )是进化保守的短链 非编码RNA,长20~24个核苷酸，通过促进目标mRNA的降解或者抑制其翻译，在转录后水平调控细胞功能。人类基因组miRNA基因的数量大约有1000 个，可调控基因组50%的基因，目前已经克隆和测序的人miRNA已超过800种。大量研究证实人类疾病和特定的miRNA存在关联性，尤其是心血管系统，近年来高血压发病机制中miRNA的作用已引起关注。
四、高血压治疗的新靶点
      过去50年，大量高血压的研究成果已广泛应用于临床实践，促进了高血压的防治，并显著降低了高血压相关的心血管事件。近年来一些新的研究成果的不断涌现又为高血压的非药物干预、药物和介人治疗提供了新的治疗靶点与科学依据。
（一）高血压的非药物干预
      流行病学研究表明，通过减少钠盐摄人、增加钾盐摄人和增加以蔬菜、水果为主的膳食，可有效降低血压和改善血管功能。其中，膳食植物多酚广泛分布于各种水果、蔬菜、谷物中，姜黄素是重要的植物多酚，具有降压作用，其机制与改善内皮功能和抗氧化等作用有关。研究证实多种膳食因子可通过影响瞬时受体电位通道序低血压和改善代谢，如红辣椒的主要成分辣棚素.是瞬时受体电位通道香草醛亚型1( aillilransient receptor potential, TRPV1 )的高选择性激动剂，作用于血管、胰腺和脂肪组织等，预防高血压及其相关代谢损害。薄荷醇可激活TRPM8,桂皮醛可激活TRPA1。含硫类食物可增加体内含硫气体分子，发挥抗炎、减少氧化应激及改善血管功能的作用。
（二）新的靶向降压药
      目前几大类降压药，如利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂( calcium channel blocker, CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitor, ACEI )和血管紧张素II受体阻滞剂( angiotensin receptor blocker,ARB )从不同环节降低血压，但随着肾素抑制剂、血管紧张素转化酶( ACE )2-Ang( 1-7 )-Mas轴等RAAS新成员的发现，一些新高血压治疗靶向药物又不断涌现。
（三）新的高血压介入治疗措施
高血压多合并代谢紊乱或临床并发症，如肥胖性高血压、高血压合并交感神经兴奋等，仅药物治疗难以达标。近年来，推出了多项新的高血压介人治疗措施。