心脏微循环与缺血-再灌注损伤

      心、脑器官在缺血-再灌注时不仅发生心肌细胞或脑神经细胞的坏死和功能丧失，同时也存在局部微血管损伤。微血管损伤最重要的病理生理后果是再灌注时发生微循环无复流，由此进一步加剧组织的缺血损伤和梗死范围的扩大。微血管屏障功能丧失也促进和加剧了局部的水肿和炎症反应。缺血-再灌注后的微血管损伤明显削弱了旨在保护心肌细胞、脑神经细胞的治疗效果。微血管损伤的发生机制涉及血液细胞在微血管内黏附聚集、氧化应激、血管内皮细胞分泌扩血管分子减少、白细胞-血管内皮黏附分子结合所启动的信号通路、微血管周细胞功能异常等。
      微血管损伤是缺血性脑卒中伴发脑水肿和梗死出血性转化的基本病理生理机制。代谢综合征、老龄、高血压、动脉粥样斑块较大、炎症倾向、血管生长因子高表达等均可加重微血管损伤。应用多种医学影像技术可以对缺血-再灌注时的微血管损伤范围和程度进行评估。在研究微血管损伤机制和新的干预途径时，应将心肌细胞或脑神经细胞与微血管及其他间质细胞视为一个整合的结构与功能单元来予以考虑，以期更有效地减轻心、脑组织缺血损伤。
一、缺血-再灌注时微血管的病理生理改变
      微血管损伤(MVD)的重要病理生理意义是造成无复流现象。Kloner 等于1974年首先描述了心脏IR后的无复流现象。在组织形态学方面，IR区域的毛细血管出现显著的形态学异常，同时有细胞外间质水肿和局部组织炎症细胞浸润。这些组织学病变导致心肌微循环血流的进行性下降，并伴有不可逆的心肌细胞损害。
（一）微血管损伤的时相特征
      在心肌细胞发生IR损伤的同时，微血管也呈现明显的细胞形态学异常，毛细血管内皮细胞出现核染色质边缘模糊，胞饮小体数目减少，内皮肿胀且局部向管腔内凸起并形成漂浮于管腔内的微绒毛，严重时微绒毛可以堵塞毛细血管管腔。进一步发展可出现毛细血管管腔内白细胞聚集、血小板微血栓形成、纤维蛋白沉积，进而引起毛细血管阻塞。病变区域组织间隙有白细胞浸润，血管内皮细胞完整性破坏可导致红细胞漏出于血管腔以外。微血管损伤性改变随着缺血时间的延长而加重。然而更重要的是，再灌注显著地加剧了微血管内皮细胞的形态和功能的损害。
      动物实验研究均显示，IR后MVD的重要特征之一是随着再灌注时间延长，微循环低或无复流的心肌区域呈进行性地扩大(图24-1 )。
（二）无复流现象的临床研究
      急性MI患者接受PCI治疗后，应用多种临床影像检查均能检测到低或无复流区域的存在。 临床上也根据PCI术后心电图ST段滞后恢复来间接估计心肌血流重建的时相。
      目前临床报道有关急性MI患者PCI术后无复流检出率差异很大，从4%到50%不等。一般认为无复流的临床发生率为30% ~40%。然而，应用磁共振影像的临床研究发现急性MI患者在PCI术后病变区域无复流现象的检出率为65%~90%。在部分急性MI患者无复流现象呈不可逆性，直至MI后1个月仍可以检测到。这些临床发现与动物实验研究的报道较为吻合。
二、微血管阻塞和血管屏障功能丧失
      缺血-再灌注后MVD的病理生理后果主要体现在两方面:①微血管阻塞(即无复流现象);②微血管屏障功能丧失(或异常高通透性)。这些改变显著地影响IR后的病理生理过程。
三、脑缺血性卒中微血管损伤的特征
      缺血性脑卒中占全部脑卒中病例的70%以上，其中约45%是脑动脉血栓形成所致，另有25%是由于脑动脉栓塞引起。目前的基础和临床研究均证明，MVD对缺血性脑卒中的病理生理过程有重要影响。由于脑组织的解剖生理特征，缺血性脑卒中后MVD具有一些特征性改变：1.脑缺血性卒中微血管损伤的高发率；2.神经血管单元与脑缺血-再灌注损伤；3. 微血管损伤与脑梗死出血性转化和脑水肿。
      目前的研究提示在某些临床情况下，  IR后发生MVD的概率较高。但是这些危险因素缺乏特异性和预测MVD的价值。一些临床介入治疗或药物治疗对MVD具有一定的防治效果。然而亟待开发针对MVD的更特异性的治疗。新近的基础研究确定了若干药物干预的新分子靶点，临床前期治疗干预研究取得了较好的疗效。总之，这一领域尚有待于深入地阐明MVD病理生理机制和更积极的临床转化研究。