前列腺素与动脉瘤

      动脉瘤是由慢性炎症和基质降解导致的永久性血管重塑。腹主动脉瘤是最常见的动脉瘤，其主要特点是大量炎症细胞浸润和主要来源于炎症细胞的血管壁内蛋白水解酶表达升高。平滑肌细胞是弹性蛋白和胶原蛋白的主要来源，用于修复和保持动脉壁的胞外基质结构。主动脉瘤表现为局部结缔组织退化和平滑肌细胞凋亡，最终导致主动脉扩张和破裂。虽然与常见的心血管疾病因素有关，主动脉瘤的发病机理仍不清楚。我国的腹主动脉瘤的发病率呈上升趋势，其中65岁以上老人中发病率约为8.8%。很多情况下是直到发生动脉壁夹层或破裂，才临床确诊动脉瘤。即便如此，目前仍没有有效的药物治疗主动脉瘤。
一、COX与动脉瘤的发生、发展
      人类动脉瘤活检组织中，COX2表达很高;在啮齿动物模型的动脉瘤发展进程中，COX2表达升高，COX1表达没有明显变化。提示COX2参与了动脉瘤的发生发展。COX2主要在动脉瘤血管壁的巨噬细胞和平滑肌细胞中表达。
      给高脂血症小鼠用微渗泵持续灌注AngII，是常用的模拟临床腹主动脉瘤的小鼠模型。这个模型表现出了人类动脉瘤的特征。AngII促进巨噬细胞招募，通过硝基酪氨酸染色，检测到动脉内膜和外膜的氧化应激。Ang II直接激活腹主动脉部位血管平滑肌细胞COX2。给ApoE敲除小鼠分别口服COX1和COX2共同抑制剂-传统的非甾类抗炎药(traditional non-steroidalanti-inflammatory drug, tNSAID)， COX1抑制剂SC-560，COX2抑制剂celecoxib， 1 周后注射AngII。实验结果显示celecoxib和tNSAID降低了腹主动脉瘤的发生和发展。在正常喂饲野生型小鼠中，也得到相似结果。COX2基因敲除也明显减少了Ang II诱导的小鼠腹主动脉瘤的发生。但是在弹性蛋白酶灌注诱导动脉瘤的大鼠模型中，COX2选择性抑制剂rofecoxib处理并不影响腹主动脉瘤的进展，这可能与不同类型动脉瘤的发病机制不同有关。
二、前列腺素与动脉瘤的发生、发展
(一) PGE₂与动脉瘤
      巨噬细胞产生的PGE，促进平滑肌细胞合成基质金属蛋白酶和弹性纤维蛋白酶合成，从而降解胞外基质，破坏动脉壁完整性和促进动脉瘤发展。MMPS抑制剂强力霉素可以抑制动脉瘤发展。此外，人类动脉瘤的平滑肌细胞相对于正常动脉的平滑肌细胞，对PGE2诱导的凋亡更加敏感。PGE,也增加炎症因子产生，导致招募更多炎症细胞，促进动脉瘤发展。
1. mPGES1
      mPGES1是PGE2合成的主要来源。在LDL受体敲除背景的小鼠中，mPGES1缺失增加了PGD2和PGI2代谢物的分泌(PGH2底物从原来的mPGHS1更多转向PGDS和PGIS ),同时促进了血红素加氧酶1合成增加，减轻氧化应激和减少Ang II诱导的腹主动脉瘤发生率和严重程度。
      体外实验表明，mPGES1缺失对不同细胞PG合成影响不同，例如，在内皮细胞和平滑肌细胞PGH2更多流向PGIS合成PGI2，与TxA2相互拮抗。虽然mPGES1敲除没有影响巨噬细胞的招募，但影响了巨噬细胞的前列腺素合成。在mPGES1敲除小鼠中，PGE减少，PGI2和PGD2合成提高。在动脉瘤形成过程中，mPGES1敲除，并不影响TxA2代谢产物。mPGES1敲除影响了动脉MMP2活性，可能是由于PGE2减少，导致氧化应激受到抑制。
2. EP受体
      目前认为COX2-PGE₂的受体及下游信号通路在腹主动脉瘤的形成中发挥重要作用。主动脉活检标本检测出EP2、EP3和EP4表达。小鼠动脉平滑肌细胞同时表达EP四个亚型。EP2、EP3和EP4激动剂11-deoxy-PGE₁逆转了非特异性COX抑制剂吲哚美辛( indomethacin )抑制的培养中含动脉瘤病变的主动脉( aortic explant )的IL6分泌，而EP2激动剂butaprost和EP1/3的激动剂suprostone没有作用。相反，PGE₂或11-deoxy-PGE₁激活病变主动脉壁中的巨噬细胞分泌IL-6。因此，PGE2刺激动脉瘤血管壁分泌IL6的主要是巨噬细胞上EP4受体介导。在人类和小鼠腹主动脉瘤平滑肌细胞中EP4表达升高，EP4激活促进MMP2激活和IL6表达，同时，IL6可以促进MMP2的表达。相反，在人类离体培养的动脉瘤组织中，EP4 抑制剂可以降低MMP2活性和IL6表达。EP4 抑制剂AE3-08(每天10ng/kg)或EP4基因敲除均可以抑制小鼠腹主动脉瘤形成。因此，EP4 参与动脉瘤炎症反应过程，EP4 抑制剂通过降低细胞因子合成和基质金属蛋白酶的活性从而抑制腹主动脉瘤的发生率和严重程度。与抗炎药物相比，EP4抑制剂似乎在抑制动脉师生长方面更特异。但也有学者持不同观点，将BP4敞除小鼠的骨髓移植到高血脂的LDL受体敲除背景小鼠，可以明显增加Ang I诱导动脉瘤的发生率。这也许是EP4敞除加重了局部炎症，使得LDL受体敲除小鼠的动脉瘤更加严重。因为巨噬细胞中EP4可以抑制MCPI表达，而EP4的缺失促进局部炎症发生和凋亡基因表达，进而促便平滑肌细胞丢失。PGE,可减少巨噬细胞中MCP1、IL8、MIP1a、MIPIβ和诱导型蛋白-10等趋化因子的蛋白和mRNA表达，同时还能抑制TNFa、IFNy、ILIβ 介导的以上趋化因子的表达。EP4 抑制剂可以完全拮抗PGE₂引起的抑制趋化因子表达作用，说明PGE₂的抑制炎症作用是由其受体EP4所介导的。但是，在血管内皮细胞和平滑肌中PGE₂的效应则与巨噬细胞不同，LPS和促炎因子刺激时，内皮细胞和血管平滑肌细胞的PGE,不能抑制趋化因子表达。因此，敲除COX2或mPGES1减少PGE₂，对动脉瘤的发生发展有保护作用，EP4受体并不能完全解释这一现象。
(二)PGD2与动脉瘤
      AngI直接诱导腹主动脉部位血管平滑肌细胞COX2和PGDS基因表达升高，PGD2水平升高;因此推测PGD2参与Ang1l灌注引起的腹主动脉瘤形成。有研究证明，ApoE 蔽除背景的DP1受体敲除小鼠，更易形成腹主动脉瘤。说明PGD2在形成腹主动脉瘤方面具有保护作用。
(三)PGIJ/TxA2与动脉瘤
      PGI₂类似物iloprost是强有力的血管舒张剂和血小板活化的抑制剂，一直用于治疗肺动脉高压和慢性下肢血管缺血。关于PGI₂对动脉瘤的直接影响尚无报道，临床跟踪研究显示，持续iloprost灌注能够预防择期腹主动脉瘤(electiveabdominal aortic aneurysm, EAAA )手术后的外周组织缺血，大大改善了病人肾、心脏和呼吸功能。TXB2可能与腹主动脉瘤的破裂相关。直径相同的动脉瘤，破裂和不破裂的情况相比较，破裂动脉瘤分泌的TXB2和IL6水平较高，但TXB₂和IL6等炎症因子的水平和动脉瘤直径大小没有绝对的正相关。