非传统的蛋白水解

     
      除了蛋白酶外，氧化应激也可以介导细胞外基质的降解。多形核白细胞的髓过氧化物酶(myeloperoxidase， MPO ）是定位于聚阴离子细胞外基质成分的高度碱性酶。事实上，在早期到晩期劲豚粥样硬化病变中，MPO与细胞外基质蛋白的结合与氧化脂质、固醇类和蛋白质的检测以及抗氧化物的减少相关。
      MPO 能产生次氯酸或氯气。白细胞产生的过氧化氢主要功能为杀菌，它还可以在MPO介导下将氯离子转化为次氯酸，这是中性粒细胞在体内的主要氧化产物。次氯酸以次氯酸分子和次氯酸根离子亦或氯气的混合物形式存在。碱性的MPO与细胞外基质带负电荷的聚阴离子黏多糖和低密度脂蛋白结合。人成骨蛋白1单克隆抗体能特异识别次氯酸氧化的低密度脂蛋白，并且己经用于在人动脉粥样硬化病变中对这种氧化型低密度脂蛋自的免疫染色。次氯酸结合MPO后将聚阴离子黏多糖转化为氯醛甲酰胺衍生物。超氧游离基和过渡金属离子如铜离子将氯醛甲酰胺转化为氨酰基，从而导致细胞外基质(ECM）蛋白裂解。
      细胞外基质蛋白的半胱氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、酪氨酸和色氨酸残基较易被氧化，例如次氯酸可以与赖氨酸相互作用而转化为氯胺或二氯胺衍生物。当血管平滑肌细胞与健康猪动脉中提取的细胞外基质和次氯酸共孵育，次氯酸迅速结合到细胞外基质而形成氯胶或氯酰胺。氯胺随着时间而衰变，同时释放出基质糖分子和蛋白片段。这种基质的损伤随着铜离子和铁离子催化氯股分解的增加而增强，也会随着氯胺的清除而減弱。与MPO相似，嗜酸性粒细胞过氧化(cosinophil peroxidase, EPO)也能介导细胞外基质损伤。 EPO和MPO能够催化次溴酸的产生。EPO和MPO从活化的白细胞释放到细胞外环境，然后与细胞外基质结合产生次溴酸（HBrO)，并生成N-溴代衍生物和多肽片段。
      次氯酸彧次溴酸不仅介导细胞外基质的降解，而且也影响细胞外基质对血管细胞的生物学活性。从人动脉粥样硬化病变组织中提取的弹性蛋白含有荧光反应，这是因为弹性蛋白上酪氨酸残基的酚基交联的原因，这种细胞外基质的生化改变可以由金属离子催化氧自由基形成，亦或者由MPO或EPO生成的次氯酸、次溴酸、氯气、溴等多种途径介导。弹性蛋白上酪氨酸残基的酚基交联也会影响内皮细胞黏附和平滑肌细胞迁移以及增殖。
      血管壁基质蛋白的合成和代谢受到严格调控以维持血管的结构和辅助心脏舒张期与收缩期血流的功能。血管稳态的形成和维护依赖于向绕在血管壁各层血管细胞（平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞）之外的基质蛋白纤维或长丝。化学性、机械性、酶性损伤均可打乱这种平衡，导致现有基质蛋白结构的改变或血管细胞产生新合成的基质蛋白、蛋白水解活性片段和选择性剪接变异体，进而导致血管狭窄（动脉粥样硬化）或硬化，或使得血管容易破裂或扩张（动脉瘤），或变得迂曲（静脉曲张)。根据血管壁的发育时间以及细胞、基质蛋白或其片段类型的不同，基质蛋白之间或基质蛋白与邻近血管细胞之间的相互作用对血管壁基质的破坏具有保护或恶化的效应。损伤或炎症介质往往会导致蛋白水解酶（如MMP、半胱氨酸与天冬氨酸组织蛋白酶、纤溶酶原激活剂等）表达失控，并直接影响基质蛋白的累积与生物活性基质多肽的生成。药物抑制它们的活性或调节其表达将是我们未来在人类血管疾病中有效控制血管壁基质重塑的关注重点。