血管平滑肌收缩与舒张的调节机制

血管平滑肌收缩与舒张的调节机制

      细胞内Ca²⁺是血管平滑肌收缩的关键调节因子。细胞内Ca²⁺升高的主要途径包括外Ca²⁺内流和细胞内肌质网Ca²⁺的释放。Ca²⁺内流主要通过电压依赖性钙通道、受体依赖性钙通道、非选择性阳离子通道、Ca²⁺释放激活性钙通道以及逆向Na⁺/Ca²⁺交换；而细胞内肌质网钙的释放则是通过三磷酸肌醇 (inositol 1,4,5-triphosphate，IP₃）通道和Ryanodine通道以及钙诱导的钙释放。血管平滑肌静息时细胞内游离Ca²⁺浓度（[Ca²⁺]_i）很低，当细胞内[Ca²⁺]_i升高后，其与钙调蛋白(CaM）结合而后激活肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase, MLCK)，使肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化进而肌球蛋白头部与肌动蛋白相互反应产生收缩。
一、离子通道对细胞内钙离子浓度的调控
（一）电压依赖性钙通道
      电压依赖性钙通道(voltage-dependent calcium channel, VDCC)是钙通道中最重要的通道之一，该通道的开启和关闭受膜电位控制，当细胞膜电压的静息电压接近0mv时，Ca²⁺由细胞外流向细胞内。研究表明，在可兴奋细胞膜上VDCC有L、T、N、P、Q、R六种亚型。这六种类型的通道除了闸门和传导特性不同外，对药物的敏感性和在不同组织中的表达和分布也都不同。在血管平滑肌中，L型钙通道是细胞外Ca²⁺内流的主要途径，此通道是一种高电压激活通道，当膜电位于-40mV时，很容易被激活，但失活缓慢。T型通道激活时所需的膜电位较L型为负，是低电压激活、快速失活的通道，其激活导致瞬时的钙内流，与心肌产生节律性起博有关。最近研究发现T型VDCC也在肾传入动脉和传出动脉、肠系膜上动脉以及骨骼肌小动脉中表达。N型通道和P型通道分别为高电压和中高电压激活的通道，它们分布在神经组织中。Q型和R型通道也存在于神经组织。
（二）与G蛋白偶联的钙通道
      该类型钙通道是通过激动剂与膜上相应受体结合而开放，不依赖于膜电位的改变。由于受体与G蛋白偶联，在受到激动剂刺激时G蛋白亦发生变化，导致磷脂酶C(phospholipase C,PLC)β活化，或由于酪氨酸激酶参与导致PLCγ活化，进而产生IP₃ ,IP₃产生后与胞内钙库表面的IP₃受体结合导致Ca²⁺释放，细胞内Ca²⁺浓度增高。
（三）非选择性阳离子通道
      非选择性阳离子通道(nonselective cation channel, NCC)对Ca²⁺、Na⁺和K⁺均有不同程度的通透性，属于瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)离子通道家族，由同源或异源四聚体构成。日前，在哺乳动物中已克隆了33个TRP亚型，根据同源性不同，TRP分为7个亚族，分别是TRPC、TRPV、 TREM、 TRPP、TRPA、TRPML 及TRPN。TRPC家族包括7个亚族成员（TRPC 1~7），表达广泛，参与多种疾病的病理生理过程。有证据表明G蛋白偶联受体可通过二酰甘油刺激TRPC3和TRPC6使Ca²⁺内流。也有研究显示，在平滑肌细胞膜上钙离子通透的TRPC1可与大电导Ca²⁺激活钾通道（BK_ca通道）相互结合形成钙信号复合物。在该复合物中，通过TRPC1通道进入细胞内的Ca²⁺可迅速激活近旁的BK_ca通道，引起K⁺外流，导致平滑肌细胞膜超极化，从而使细胞膜上的VDCC关闭，细胞内钙浓度降低，引起血管舒张。血管平滑肌细胞 [Ca²⁺]升高是介导血管收缩的主要因素，TRPC1开放引起的Ca²⁺内流本应导致血管收缩，但通过这个复合物结合机制却可以激活BK_ca通道，从而使血管舒张，这一相互调节的过程就构成了调节血管张力的负反馈机制。
(四）Na⁺/Ca²⁺交换蛋白
      Na⁺/Ca²⁺交换蛋白(Na⁺/Ca²⁺exchanger,NCX)是ATP非依赖性蛋白，静息状态下从细胞内通过Na⁺/Ca²⁺交换的方式不断地向细胞外排出Ca²⁺，以保持细胞内较低的Ca²⁺浓度。Na⁺/Ca²⁺交换是由电化学平衡所决定。伴随着活动电位发生，细胞内电位为正时，Na⁺/Ca²⁺交换表现为细胞内Na⁺与细胞外Ca²⁺的一时性交换；然而由于胞内Ca²⁺浓度增加，很快又恢复为胞内Ca²⁺与胞外Na⁺交换的模式。这个过程中细胞内增加的Ca²⁺大部分再次被钙离子库所摄入，也有相当多的部分通过Na⁺/Ca²⁺交换排到细胞外。研究发现，在动物平滑肌过表达NCX会导致血压升高，而敲除平滑肌NCX则会降低血管收缩反应，从而降低血压。这些研究提示通过逆向Na⁺/Ca²⁺交换的Ca²⁺内流是调节动脉平滑肌张力的重要因素。
（五）钾通道
      钾通道是种类最多样的离子通道，血管平滑肌主要有4种不同的钾通道：电压依赖性(K_V）通道、BK_ca通道、ATP敏感性（K_ATP）通道和内向整流性（K_ir）通道，它们在决定膜电位水平和动作电位的形状方面起将关键作用。多种血管舒张剂通过开放钾通道使细胞膜电位向超极化方向变化，导致电压依赖性钙通道关闭、Ca²⁺内流减少而引起血竹舒张。
      K_V通道在膜电位去极化时开放，起着限制膜去极化作用，其功能可能与维持血管精细张力有关。在肺动脉，缺氧引起的血管收缩可能与K_V通道被抑制有关。BK_ca通道是由α亚单位构成的四聚体，由Slo（Kcnmal）单基因编码，可被[Ca²⁺]_i浓度升高与膜去极化激活，可能参与小血管膜电位的维持及抑制压力和化学介质引起的血管收缩。K_ATP通道可被胞内ATP抑制，被ADP激活，K_ATP通道阻断剂可引起多种血管膜去极化与收缩，提示其功能与血管张力的调节有关。K_ir通道在膜电位比K⁺平衡电位为负时产生内向电流，而在膜电位比K⁺平衡电位为正时产生外向电流，由于血管平滑肌膜电位一般来说较K⁺平衡电位为正，K_ir通道起着抑制膜去极化的作用。K_ir通道在阻力性血管中表込丰富，与维持这些血管的静息电位和静息张力有关。研究表明，上述钾通道多可被蛋白激酶A（PKA）磷酸化而激活，引起膜超极化及血管舒张。BK_ca通道与K_ATP通道还可被蛋白激酶G( protein kinaseG,PKG) 磷酸化而激活。除了直接磷酸化，PKG还可通过对肌质网内Ca²⁺浓度的作用间接使BKca激活。由于PKG可刺激肌质网钙泵对[Ca²⁺]_i的摄取、抑制肌质网内Ca²⁺通过IP₃受体释放，从而使肌质网内Ca²⁺浓度升高，这样可使位于胞膜周边的肌质网以一个个小的爆发性Ca²⁺释放形式造成局部高钙浓度而激活BKca通道，因而引起K⁺外流、膜超极化与血管舒张。
      此外，近期研究表明TW IK相关性钾离子通道1(Tw IK-related K⁺ Channel 1, TREK1） 表达于内皮细胞并介导局部血管舒张调节。TREK1 是双孔钾通道(two-pore-domain potassium channel,K2P）家族的重要成员，可以被机械刺激、脂质分子、细胞膜内外H⁺等有效激活。研究发现，敲除TREK1后局部压力增加引起的血管舒张反应明显减弱，而且TREK1在大脑基底节动脉内皮细胞有选择性地表达，并参与脑缺血时侧支循环的开放。
（六）Cl^-通道
      Cl^-是细胞外的主要阴离子，在20世纪 80年代末，Cl^-通道在血管平滑肌收缩功能中的重要作用引起人们关注。研究发现，血管平滑肌细胞 Cl^-通道参与了α₁肾上腺素受体激活引起的Ca²⁺内流。Cl^-通道分为电位依赖性Cl^-通道和Ca²⁺激活的Cl^-通道，前者又分为去极化激活、超极化激活及铃状电位依赖性Cl^-通道3种类型，后者开放主要与胞质Ca²⁺浓度变化相关，而与膜电位改变无关。Cl^-通道通过以下途径参与a受体激活引起的Ca²⁺内流：去甲肾上腺素激活血管平滑肌细胞上α₁受体后引起胞内Ca²⁺释放，导致Cl^- 通道开放，后者使膜去极化，进而使 VDCC 开放，导致胞外Ca²⁺内流。
二、钙触发信号对平滑肌细胞收缩的影响
      血管收缩剂在激活胞膜上受体后，[Ca²⁺]_i从0.1~0.2 umol/L 迅速升高至 0.3~1.5 umol/L, 引起血管收。受体激活可以直接使L型 VDCC打开，引起细胞外Ca²⁺内流，还可通过激活非选择性阳离子通道、抑制K⁺通道或激活Cl^-通道使细胞膜去极化而间接开启工型VDCC。Ca²⁺也能通过非选择性阳离子通道进人细胞内。这些细胞外来源的Ca²⁺在平滑肌收缩中起主要作用。另外，受体激活后可刺激肌质网来源的Ca²⁺释放进人胞质。
      与横纹肌相比，平滑肌细胞的肌质网较稀疏，肌质网来源的[Ca²⁺]_i在平滑肌收缩中起的作用相对较小，可能主要在收缩启动与收缩早期起一定作用。目前认为，G蛋白偶联的受体通过激活 PLC 将磷脂酰肌醇二磷酸水解成为二酰甘油和IP₃，IP₃可使肌质网膜上的IP₃受体钙释放通道开放。肌质网内Ca²⁺浓度降低时，可通过CRAC使细胞外Ca²⁺进人肌质网。[Ca²⁺]_i升高通过与钙调蛋白结合后激活 MLCK，继而致肌球蛋白轻链磷酸化引起平滑肌收缩。
 

（摘自《血管生物学》第2版）